癌症的性別差異

gms gms–女性、性別醫學、男性–

Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine Basel, Karger, 2012, pp238-251

Cancer

Ingemar Ernberg
Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

 

Abstract

從性別的角度來研究癌症是一個新的觀點，我們可以藉此發現新的結果。大多數的癌症都不是「性別中立」的疾病。具有性別差異的癌症，如與生殖器官有關的癌症，會同時出現在男性與女性身上。不過女性罹患這類癌症的風險較低，預後也比較好。除了這類癌症之外，三種癌症比較常出現在女性身上，比較常出現在男性身上的癌症則有超過十種之多。兩性之間的差異包括生殖功能、荷爾蒙對癌症的影響、不同的生活方式(如飲酒、抽菸)。除此之外，男女的生物組織差異過去也不曾被考慮，但是也可能對癌症造成影響，如表觀遺傳學(epigenetic)。

Copyright©2012 S. Karger AG, Basel

  1. 普遍來說，癌症具有性別差異性，主要發生在卵巢、生殖器、攝護腺、乳房的癌症雖然只有不到十種，但是罹患人數卻占了所有癌症的40%。這可能是因為荷爾蒙在人體內的循環與其對生殖器官的細胞組織影響所造成的結果。流行病學、臨床與實驗研究都支持這個說法，因此荷爾蒙其實也是「促進癌症的因子」。
  2. 除了具有明顯性別差異的癌症之外，也有一些癌症會出現男女罹患比例的差異，如鼻咽癌(NPC)是東南亞男性最普遍的癌症，女性則以罹患甲狀腺癌(thyroid cancer)的比例較高。目前還無法解釋這個差異產生的原因，有可能是因為生活方式、荷爾蒙影響、或基因、表觀基因(epigene)的影響。
  3. 從性別差異的觀點來看，可以發現癌症發生在男性身上的情況比較普遍，在腫瘤科(oncology)也有一些值得注意與解釋的情況，不過到目前還沒有明確的結果。
  4. 在這一章作者會介紹性別差異造成的癌症發生率與死亡率，同時也會觸及一些腫瘤科的領域，如癌症的發展、預後與死亡率。
  5. 有關性別與癌症的科學研究到目前為止還是很少，在PubMed中只有14000個項目是有關「癌症與性別」，有關生物分子層面的癌症研究也非常少，因此作者無法找到有權威的教科書來從這個層面討論癌症的問題。未來醫學界應該更關注性別差異在癌症生物學、流行病學與醫療照護的重要性。

Major Gender Differences in Cancer Incidence

  1. 作者解釋她們在討論癌症罹患率與死亡率時使用的資料來源與原因。作者的資料來源主要為Swedish Cancer Registry for Sweden、National Cancer Institute、the American Cancer Association for the USA。因此這篇文章的討論主要是以西方國家的資料為基礎。
  2. 在2009年，瑞典罹患癌症的總人數為54611，其中有47%為女性，53%為男性，不過其中有9939人過去曾有癌症病史，因此首次罹患癌症的人數為44672。男性在75歲之前罹患癌症的比例為32%，女性則為28%。
  3. 目前癌症在瑞典的發生率每年會增加1000個新病例，這個情況令人擔憂。癌症發生率上升的原因可能是人口老化、癌症篩檢推行、早期發現的情況增加等。過去二十年來，瑞典男性罹患攝護腺癌的比例也以平均每年7%的速度增加。作者針對癌症罹患率進行年齡分配之後(因為女性的壽命普遍比男性長，所以這樣做出來的調查比較準確)，發現男性罹患癌症的比例的確比女性高。
  4. 過去醫學界都認為生活方式與職業風險是影響人類罹患癌症的主要原因，卻沒有考慮到基本的生物因素造成的影響。

‘Mortality and Prognosis’

  1. 在瑞典的癌症人口中，女性的十年存活率為60%出頭，男性則為55%，這可能是因為男性的平均壽命較短與其他造成男女死亡的原因影響。男性與女性癌症病患的五年存活率差異很小，女性只比男性高5%。一般認為女性在罹患癌症之後的存活率與預後比男性好一些，這個情況隨著癌症類型的不同也會有一些差異。

Cancer Specific for Women and Men

  1. 在美國與瑞典人口中，攝護腺癌、乳癌、肺癌、皮膚癌、結腸癌是最常見的癌症類型。在美國罹患肺癌的人口比瑞典高。除了上述的癌症之外，罹患黑色素瘤、皮膚癌與腎臟癌的人口也在逐漸增加。(見圖一)
  2. 最常見的癌症是(幾乎)只出現於一個性別的癌症，如攝護腺癌、乳癌、子宮癌與卵巢癌。這些與性別有關的癌症占了所有癌症比例的37-38%。雖然這類與性別有關的癌症只有不到十種(目前一共有150種不同形式的癌症)，但是它們對人類的影響卻非常大，其中有一些甚至在中世紀就已經出現，這代表有些癌症的生物學特徵是造成癌症的主要原因。乳癌的風險來自荷爾蒙的影響以及具有組織特異性的幹細胞不斷重複累積的過程。因此我們可以推測乳癌可能與晚生孩子、高劑量的避孕藥(過去曾被使用)有關，因為這些因素可能造成乳癌組織重複暴露在高濃度的女性荷爾蒙週期變化。動物實驗已經證明這個看法。性荷爾蒙可以被視為(微弱的)癌症促進因子(cancer promoter)，雖然它們本身並不會致癌。新的癌症幹細胞理論說明某些組織特異性的幹細胞會因為周期性的變化與組織不斷累積而被強化。這個過程會對子宮、卵巢與子宮頸造成明顯的影響。雖然目前還無法了解男性的攝護腺是否也會受到相同週期變化的影響，但是荷爾蒙對這些癌症的影響已經非常明顯。在子宮頸癌這方面，荷爾蒙變化的影響卻沒有這麼大，因為人類乳突病毒(HPV)對造成子宮頸癌的影響更大。

Cancers that Are More Common in Women

  1. 除了上述與性別有關的癌症之外，還有三種比較常發生在女性身上的癌症：甲狀腺癌、內分泌癌、膽囊癌(見圖四)。在全世界，女性罹患這類癌症的風險是男性的8-2.5倍。在甲狀腺癌這方面，荷爾蒙可能是重要的影響因素，因為女性在生育年齡罹患甲狀腺癌的比例較高，男性罹患甲狀腺癌的年齡比例則非常平均。有些醫生提到膽囊癌與荷爾蒙的關聯，不過相關的研究很少。

Cancers that Are More Common in Men

  1. 從圖五可以看出男性罹患比例較高的癌症類型比女性罹患比例較高的癌症種類多，如喉癌、鼻咽癌、尿道(膀胱)癌、食道癌、肝癌、小腸癌、胃癌、唇/口部的癌症、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤。圖五可以看出男性罹患比例較高的癌症類型比女性罹患比例較高的癌症種類多，如喉癌、鼻咽癌、尿道(膀胱)癌、食道癌、肝癌、小腸癌、胃癌、唇/口部的癌症、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤、直腸癌、肺癌等。男性罹患這些癌症的比例為3到4倍，生活方式(如抽菸、喝酒)是造成這些的原因之一，不過這些風險因子的影響程度不一，如飲酒可以幫助防止腎臟癌。我們很容易因為生活方式的不同而忽略其他造成癌症的因素，但是這些影響卻不容小覷。因為目前我們已經發現職業傷害(如暴露於化學成分中)也是導致癌症的因素，病毒感染(如B、C肝病毒)也會造成肝癌與胃癌，人類乳突病毒(HPV6與11)也與喉乳頭狀瘤（laryngeal papillomatosis）的行程有關。不過病毒感染造成癌症的風險並沒有性別上的差異。
  2. 目前沒有任何方式可以解釋為何男性罹患鼻咽癌(NPC)、小腸癌、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤的機率較高，同時必須注意的是男性的胃腸道出現癌症的機率也比較高，除了結腸癌之外。暴露在濃煙中(香菸與早期在封閉的房間中烹飪)只會些微增加鼻咽癌的風險，遺傳與艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus/EBV)的影響則比較大。在香菸開始流行之前，鼻咽癌就已經是中國南部男性常見的癌症，烹飪雖然可能造成鼻咽癌風險增加，卻沒有辦法解釋為何男性罹患的比例較高的原因。

Cancers Showing Little or No Difference among Males and Females

  1. 圖六列出沒有男女差異的常見癌症，其中腦癌、皮膚癌與白血病值得我們注意。

The ‘Vogelstein-Hanahan-Weingerg’ Paradigm of Modern Cancer Biology

  1. 雖然將罹患癌症的男女差異歸因為生殖功能、荷爾蒙、生活方式的差異是很容易的事情，但是生物學的研究可以幫助我們發現更多相關的訊息。
  2. 1970年代初期，經過幾十年的癌症分子生物學研究，加上生物科技的發展，在2000年左右終於出現分子致癌作用的全面性觀點。Vogelstein提出的癌症在人體內的發展是這個理論的基礎，他的理論在Cell (2000年)由Hanahan和Weinberg詳細介紹，他們的文章被視為「Hallmarks of Cancer」，最近也發行了新的版本。
  3. 分子生物學的研究發現所有的癌症都有類似的病理機制，這個病理機制的基礎是控制主要細胞工程的關鍵基因不斷發生病變，以及基因組(genome)的穩定性。這些基因是原癌基因(proto-oncogene)或(癌症)抑制基因。原癌基因(proto-oncogene)會釋放「正面的」信號，因此會出現突變來強化它們的生物影響，抑制基因則會平衡細胞週期與細胞行為的不規則行為，因此在突變的過程中必須排除這些抑制基因。
  4. 癌症形成的過程始於單一的細胞，在癌症形成的過程中，需要出現許多不同的突變，才能改變所有的細胞。基本上所有的癌症都會經過相同的發展過程，這個過程就是原癌基因與抑制基因讓單一被影響的前導細胞受到優勝劣汰的演化過程，Weinberg提出的癌症生物學觀點是最好的介紹。
  5. Weinberg的理論在十年前被提出，到目前為止還是沒有被推翻。雖然目前的生物醫學可以成功的針對某些出現突變的癌症細胞進行控制，但是抑制癌症的效果卻不大，這是因為癌症形成是一個發生在細胞與組織上的複雜過程，癌是一個像人體器官一樣複雜的組織。

Recent Findings in Tumor Biology Adding to the Complexity

  1. 目前發現許多新的資料與事實，因此我們需要更新或建立新的觀點。

 

The Number of Mutated Genes

  1. 完整的癌症基因序列研究顯示同樣的癌症之間也會有極大的個人差異，受到突變影響的基因數量也會因人而異。

Epigenetic Programming

  1. 目前醫學界也發現表觀遺傳學控制對於單一基因與整個基因組的影響

 

MicroRNAs

  1. 有關沒有轉變為蛋白質的小分子核糖核酸(microRNA/miR)的發現替癌症研究開啟一個新的研究領域，作者介紹相關的研究發現。

 

Tumor Cell Heterogeneity and Cancer ‘Stem Cells’

  1. 癌症細胞具有廣泛的異質性，這些異質性也存在於非常罕見的具有幹細胞特徵的癌症細胞(‘癌症幹細胞’)，這些細胞分裂產生的後代會讓癌症看起來與正常的組織一樣。癌細胞產生的細胞會經由變異產生異質性。

 

‘Infiltrating’ Normal Cells and Chronic Inflammation

  1. 癌症腫瘤通常由30%-70%的癌細胞組成，剩下的70%-30%則是「過濾細胞(infiltrating cells)」。目前已經發現這些過濾細胞佔了腫瘤生物學的一大部分。過濾細胞通常是免疫細胞，如T淋巴細胞(T lymphocytes)、粒細胞(granulocytes)、 巨噬細胞(macrophages)等，經過長期的研究之後，發現成纖維細胞(fibroblast)與巨噬細胞(第二型)與癌症生物學有密切的關連。在這個研究背景下，也必須考慮慢性發炎過程作為癌症風險因子的影響。在研究中發現長期服用低劑量的環氧化酶-2(COX-2)抑制劑如阿斯匹靈可以降低一般癌症的死亡率達21%。經過20年的研究，發現服用阿斯匹靈的癌症病人的死亡率比沒有服用的人少了20%，在肺癌方面則減少30%的死亡率，在結直腸癌方面則減少40%的死亡率，在食道癌方面甚至可以降低60%的死亡率!

 

Impact of the Tissue Environment

  1. 早期關於癌症形成的化學研究發現，在癌症發展初期，人體組織的生物成分扮演重要的角色，生物的化學分子可以分類為引發變異的物質與促進變異的物質。經過研究之後，我們發現組織的環境對於癌症的發展與演進具有重大的影響。

 

Cancer Cell Metabolism and the Warburg Effect—The Distinct Features of Tumor Cell Metabolism

  1. Otto Warburg在60-70年前就進行有關癌症的生化實驗，他在1931年獲得諾貝爾獎之後就致力於尋找癌症的病因，不過他的研究成果在當時並沒有受到重視，直到最近醫學界才發現他的發現有許多正確的地方，作者介紹Warburg有關癌細胞代謝的研究，目前還需要更進一步的測試才能知道如何將Warburg的發現用在癌症醫療上。

 

Impact of Basic Tumor Biology on Our Understanding of Gender-Related Cancer Issues

  1. 男性與女性染色質(chromatin)在表觀遺傳學印記(epigenetic imprinting)上有很大的不同，作者解釋兩者的差異，這個差異可能導致結腸癌的風險些微增加。
  2. 目前在老鼠身上的實驗發現具有壓力的生活方式會造成表觀遺傳基因的重新組成。在生命初期的性別決定也可能一樣造成相同的表觀遺傳基因重組(epigenetic reprogramming)，並且對控制生殖器官與胸部發展的大腦與組織造成影響。隨著學界對表觀遺傳學與其對疾病發展的影響的相關研究逐漸增加，在表觀遺傳學中的性別差異很有可能成為研究癌症組織性別差異的關鍵。

 

The Y Chromosome

  1. 男性與女性染色體最大的差異在於Y染色體，這個染色體是不是造成癌症的主要原因？男性的Y染色體比女性多了86個基因。目前並沒有證據證明Y染色體與癌症的關聯，這有可能是因為Y染色體與癌細胞生物學的主要發展沒有關聯，不過Y染色體中的蛋白激酶(protein kinase)卻可能是與癌症發展有關的蛋白質類型。

 

Concluding Remarks

  1. 作者再次強調癌症具有性別差異特質，目前已經發現22種類型的癌症主要出現在單一性別的病患身上，或是某個性別罹患這些癌症的機率比較高。事實上不具有性別差異性的癌症非常少。
  2. 女性罹患癌症的風險比男性低，預後也比較好，因此女性的癌症存活率也比男性高。
  3. 過去的癌症研究只著重於生殖功能、荷爾蒙、生活方式對癌症的影響，不過作者認為過去男女的生物學差異一直被忽略，如果可以深入研究如男性與女性在表觀遺傳學工程(epigenetic programming)上的差異，應該會有許多收穫。

目前尚未發現以下癌症的性別差異：白血病、淋巴瘤、結腸癌、小腸癌、鼻咽癌。Jagsi在2009年於8個主要醫學期刊上發表的文章指出當時有關癌症的臨床研究論文很少提到女性病患的案例，他的說法突顯癌症研究對於性別差異的忽視。由於男女的罹癌風險、預後與死亡率有很大的差異，因此需要更多相關的基礎與臨床研究才能改善癌症的醫療與照護。

發表迴響

你的電子郵件位址並不會被公開。 必要欄位標記為 *