涉及性別相關增生性疾病的三種核受體（ER-β，LXR-α和LXR-β）

gms gms–女性、性別醫學、男性–

Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine Basel, Karger, 2012, pp252-265

Three Nuclear Receptors Involved in Gender-Related Proliferative Diseases (ER-β, LXR-α, and LXR-β)

Magaret Warnera, Jan Ake Gustafssona,b
aCenter for Nuclear Receptors and Cell Signaling, Department of Biology and Biochemistry, University of Houston, Houston, Tex., USA; and bDivision of Medical Nutrition, Department of Biosciences and Nutrition, Karolinska University Hospital Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

 

Abstract

雌激素對於許多疾病的影響非常大，如自體免疫疾病、骨質酥鬆、肺淋巴管平滑肌增生症(lymphangioleiomyomatosis)。雖然醫學與藥物學的發展非常快，但是到目前為止還是有許多嚴重的疾病無法被治癒。近年來核受體(nuclear receptors)開始被當作治療疾病的標的物，並獲得許多成果。由於這些核受體會直接控制基因代謝，因此可以有效控制細胞繁殖，並維持細胞之間的作用。

Copyright©2012 S. Karger AG, Basel

  1. 大多數的癌症發生在男性與女性的生殖器官，過去的第一線解決方式就是進行切除，另一種控制荷爾蒙造成的癌症的方式與雌激素的兩種受體(receptor)有關，ER-α (estrogen receptor beta)具有增生性，ER-β則會抵抗增生並增加分化。除此之外，ER-β也會抑制雄激素受體。以ER-α (estrogen receptor beta)和ER-β之間的結構差異為基礎，選擇的配體(selective ligands)會進行合成，只要將這些配體維持在異化的狀態，就有希望可以抑制癌細胞的生長。
  2. 除了上皮細胞(Epithelial cell)的腫瘤之外，男性與女性也會出現間質肌肉(stromal muscle)與平滑肌(smooth muscle)的病變，不過醫學界並不會把它們視為類似的疾病，因為男性會受到雄激素的影響，女性則是受到雌激素的影響。不正常的間質生長是造成許多嚴重疾病的原因。冠狀動脈再狹隘(coronary restenosis)與淋巴管平滑肌增生(Lymphangioleiomyomatosis/LAM)都是致命的疾病，攝護腺肥大(benign Prostatic Hyperplasia)與子宮肌瘤(leiomyoma)則是令人感到不悅而痛苦的疾病。近年來常出現的高緻密度乳房(dense breast)雖然不會造成任何症狀，但是會造成乳癌無法在初期透過乳房攝影被發現。目前尚無法得知造成間質肌肉生長的原因，不過從透過切除來治療攝護腺肥大與淋巴管平滑肌增生可以發現性腺荷爾蒙與間質肌肉增生的關聯。
  3. 作者解釋間質(stroma)與上皮組織(epithelium)之間的交互作用，這兩者的交互作用在肺部、攝護腺、乳腺、子宮的研究非常多，但是在淋巴管平滑肌增生、攝護腺肥大與子宮肌瘤方面的相關研究卻非常少，因此我們無法得知這些疾病是否與上皮組織、間質細胞或骨髓的病變有關。
  4. 過去在老鼠身上的實驗發現許多有關性別差異對疾病的影響，針對ER-β與liver X receptor-α與β(LXR-α與β)的實驗證明，過去醫學界懷疑與性腺荷爾蒙(gonadal homone)有關的疾病其實具有明顯的性別差異。如只有ER-β的母老鼠才會罹患慢性骨髓性白血病，在LXR-β組的研究中，只有公老鼠會罹患帕金森症。
  5. 雖然細胞受體(nuclear receptor)會受到配體(ligand)的影響而開始活動，但是特定組織與細胞對於配體的反應卻是受到細胞內的蛋白質影響。因此除了研究受體之外，在細胞與組織成熟、老化、或出現惡性癌病變的過程中，細胞對於荷爾蒙的反應也會受到細胞內蛋白質的影響。
  6. 作者的實驗室針對攝護腺肥大(BPH)、淋巴管平滑肌增生(LAM)與高緻密度乳房(dense breast)進行深入的研究，結果發現這些疾病一開始會出現內皮細胞(endothelium)的破壞，接著外部細胞入侵並修補這些破壞。因此將這些疾病視為間質細胞(stroma)從外部入侵的觀點，可以解釋為何這些間質細胞增生造成的疾病反而很少出現間質細胞增生的情況。深入了解上皮組織(epithelial)、內皮組織(endothelial)與間質細胞在不同組織的生長、被破壞的組織如何被外來的細胞修補、以及性別差異和細胞內的蛋白質如何影響細胞受體可以幫助我們了解上述疾病的病因。

The Signaling Pathways of Estrogen Receptor, Liver X Receptor, and Transforming Growth Factor-β

  1. 有關ER-β的發現改變了我們對於荷爾蒙內分泌學的了解。在腦部發展過程中，ER-β主要負責大腦皮質的分層與中間神經元(interneuron)的轉移。雌激素可以透過ER-α來引發乳房、子宮與發育中的攝護腺增生，透過ER-β的雌激素則會抑制增生並促進攝護腺、乳腺、結腸、肺部與骨髓中的幹細胞出現異化。
  2. ER-β selective ligands 目前被視為治療許多疾病的方式，如攝護腺癌、膀胱發炎、類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)與疼痛等。有許多關於ER-β研究證明ER-β在胸部與攝護腺會造成抵抗增生、促進異化的過程，在這兩個部位缺乏ER-β會導致癌症更加嚴重。有些研究發現ER-β在男性與女性癌症病患體內消失，是因為受到promoter methylation抑制所造成的結果。

How Do Gonadal Hormones Regulate Stromal-Epithelial Growth

  1. 在形態生成(morphogenesis)的過程中，雄激素與雌激素都是必要的，而在連結上皮組織(epithelium)與間葉組織(mesenchyme)的過程中則需要生長因子與接受體。作者介紹這兩者的交互作用中的必要物質。其中包括β轉型生長因子(TGF-β) 。

Transforming Growth Factor-β Signaling

  1. 細胞激素(cytokines)的β轉型生長因子(TGF-β)包括：激活素(activin)、抑制素(inhibin)、骨塑型蛋白(BMPs)，並會影響細胞增生、凋亡、分化、發炎、組織重塑、傷口癒合等。失去β轉型生長因子(TGF-β)會造成癌症生長或出現在某些部位。一般認為β轉型生長因子第一型(TGF-β1)可以抑制上皮細胞增生，但是在某些情況下也會引發增生，其他癌細胞產生的生長因子也會導致β轉型生長因子(TGF-β)的抑制效果消失。在基因轉殖鼠（transgenic mice）身上暴露過多的β轉型生長因子則會造成間質與纖維組織增生(fibroplasias)。
  2. 在卵巢中，β轉型生長因子與激活素會增強促卵泡激素(FSH)的增生活動。作者解釋卵巢癌形成的原因與SMAD蛋白的關係。

Liver X Receptor Signaling

  1. 作者介紹LXR-β，它又被稱為「孤兒受體」，LXR-β廣泛分布於人體內，從神經系統、免疫系統、腺體到肺部。經過實驗發現LXR可以預防動脈粥樣硬化（atherosclerosis）形成。
  2. 在實驗中發現LXR-β的老鼠會罹患胰臟炎(pancreatitis)與運動神經元病(motor neuron disease)。

Crosstalk between Estrogen Receptor, Liver X Receptor, and SMAD3

  1. 為了瞭解TGF-β、激活素、抑制素與雌激素在間質細胞內的生長，作者研究雌激素受體(estrogen receptor)與SMAD之間的訊號傳送，結果發現雌激素與LXR之間的互相干擾(crosstalk)，這個結果可以解釋LXR-α老鼠體內的間質細胞生長的原因。

 

Benign Prostatic Hypertrophy, Lymphangioleiomyomatosis, and Dense Breasts

Benign Prostatic Hypertrophy

  1. 攝護腺肥大(BPH)是常見於50歲以上男性的良性攝護腺體增生，目前還不知道造成BPH的原因。BPH的第一個徵兆就是攝護腺開始壓迫尿道。有些病患對藥物的反應良好，但是多數人只能選擇手術切除攝護腺。這個手術的後果可能造成尿失禁，因此並不是一個很好的選擇。
  2. 根據顯微解剖學(histological)與免疫組織化學染色法(immunohistochemistry)的研究發現，攝護腺肥大(BPH)並不是一個增生的疾病，而是一種细胞入侵與凋亡(apoptosis)造成的疾病。因此我們要問： 這些入侵的細胞是從哪裡來的？ b. 為何這些細胞不會在入侵攝護腺之後死亡？c. 為何上皮組織(epithelium)不會控制間質細胞的生長(stromal growth)？
  3. 前列腺(prostate gland)的生長是受到與細胞激素(cytokines)和荷爾蒙有關的多重系統控制。間質細胞中缺乏TGF-β會造成前列腺癌化，因此可以看出TGF-β在抑制鄰近的上皮細胞生長這方面產生重要的影響。
  4. 前面曾經提到ER-α主要負責前列腺的形態發生(morphogenesis)，ER-β則負責控制前列腺上皮組織的生長與促進異化。經過實驗發現ER-α是控制間質細胞生長的調節者，組織重組實驗也發現前列腺的生長和乳腺一樣，需要ER-α在間葉細胞(mesenchyme)中而非上皮細胞的作用。

Liver X Receptor-α-/-Mice: A Possible Animal Model of BPH

  1. 老鼠的前列腺與人類不同，具有非常少的間質細胞。在Liver X Receptor-α-/-老鼠的腹側前列腺(ventral prostate)出現間質細胞過度生長的狀況。也出現纖維組織增生(fibroplasias)的情況。
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  3. LXR-β在巨噬細胞(macrophage)內的表現非常強烈，這通常是TGF-β在間質組織的根源。如果缺乏LXR造成TGF-β的信號增強的話，就會出現間質細胞的增生。在攝護腺肥大的情況中，如果間質細胞不是來自前列腺的話，就不會回應來自上皮細胞的抑制信號。
  4. 由於攝護腺肥大是一個發展緩慢的疾病，因此間質細胞的累積會隨著年齡增加。不過我們已經發現已經累積的間質細胞並不會增生。快速增生的間質細胞指出現某些血管部位，這代表血管的間質細胞會造成增生，或是纖維母細胞(fibroblast)透過血管被運送。在第二種情況，如果增生的細胞過多並阻塞血管，就會造成「再狹隘」(restenosis)，如果這個情況發生在冠狀動脈就可能致命。

Lymphangioleiomyomatosis(LAM)

  1. 肺淋巴管平滑肌增生症(Lymphangioleiomyomatosis/LAM)是一種發生在生育年齡女性身上的嚴重疾病，特徵是平滑肌細胞浸潤與肺部的囊腫破壞(cystic destruction)。這個疾病好發於生育年齡的女性，在懷孕期與服用避孕藥時會更加惡化。在接受荷爾蒙療法的更年期婦女身上也會出現這個疾病，因此我們認為荷爾蒙與LAM的關係非常密切。不過就算進行抗雌激素的療法(如卵巢切除、tamoxifen(藥物名)，但是這個疾病還是難以控制，並且幾乎一定會導致病患死亡。
  2. LAM是因為一種表型異質性的平滑肌細胞出現浸潤與增生所造成的疾病。目前已經發現兩種LAM細胞，一種是較大的多邊形上皮樣細胞(polygonal epithelioid)，另一種是紡錘型的肌成纖維細胞(myofibroblast)。作者解釋這兩種細胞的運作方式。在LAM病變組織中，可以發現增生的平滑肌細胞與不會增生，但是會纖維化的細胞。在某些平滑肌細胞中可以發現大量的ER-α與黃體激素受體，但是多數間質細胞卻不會接受黃體激素的影響。LAM好發於女性病患，這是它與TSC基因突變造成的結節硬化症(tuberosclerosis)最大的不同。目前醫學界還不知道LAM細胞產生的原因。
  3. 作者使用免疫組織化學染色法(immunohistochemistry)針對LAM肺部切片進行雌激素受體的研究，結果顯示許多LAM病患的肺部病變位置沒有發現ER-β。在比較LAM病患的肺部與正常人的肺部之後，發現LAM的細胞是來自肺部以外的組織。
  4. 目前作者的假設是ER-α陽性的LAM細胞從骨髓或血管入侵肺部，或是透過上皮細胞轉變為類似肌成纖維細胞(myofibroblast)的表型(phenotype)。作者更進一步認為入侵肺部的細胞的增生能力有限，但是會分化成為典型的LAM細胞，這些細胞不容易死亡。作者認為LAM並不是一種增生的疾病，而是一種入侵細胞不會死亡的疾病。

Dense Breast

  1. 高緻密度乳房(dense breast)是一個描述X光攝影中乳房外觀的詞語，到目前為止沒有任何有關乳房密度的研究，也沒有人試圖從顯微解剖學的角度研究高密度的乳房切片。許多文獻指出擁有高緻密度乳房的女性罹患乳癌的機率較高，因為這些高緻密度的部位可能隱藏小型的腫瘤。另一個特點是服用黃體激素的女性比較容易出現高緻密度乳房的情況。
  2. 作者與Karolinska University Huddinge Hospital的Britt-Marie Landgren教授合作進行研究，研究對象是服用各種雌激素與沒有服用雌激素的更年期婦女，結果發現高緻密度乳房的組織結構與攝護腺肥大非常類似，組織內的血管壁會變厚，上皮細胞則消失了。作者的理論是雄激素的黃體激素(androgenic progestin)造成上皮細胞脫落。骨髓的原生間質細胞與間葉組織(mesenchyme)進入組織來修補，但是因為過度活躍而堵塞了血管。

 

What Are the Common Abnormalities in Signaling Pathways in Benigh Prostatic Hyperplasia, Lymphangioleiomyomatosis, and Dense Breasts?

  1. 淋巴管平滑肌增生(Lymphangioleiomyomatosis/LAM)、攝護腺肥大、高緻密度乳房都是間質細胞累積所造成的疾病。累積的間質細胞與原本組織的間質細胞不同。TGF-β與間質細胞生長有關，其信號會受到雌激素控制。在淋巴管平滑肌增生與攝護腺肥大的病患身上都可以發現TGF-β升高的情況。
  2. 另一個共通的因素是VSM細胞與這三種疾病的關係。VSM細胞通常是靜止的，但是很有彈性，可以改變自己的結構並且在人體受傷時立刻回應。在VSM細胞回應人體受傷時，會重新啟動某些胚胎基因，其中一個基因負責控制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(MTOR)。在這方面，LAM與冠狀動脈阻塞很類似，因為雷帕黴素(rapamycin)被用在冠狀動脈支架植入的手術中，也是唯一治療LAM的方式。
  3. 雖然目前認為受損血管的平滑肌細胞增生是來自原本就存在的VSM細胞，但是目前已經確定在血管再狹隘(restenosis)與動脈粥樣硬化(atherosclerosis)的情況中，從骨髓植入平滑肌細胞可以促成平滑肌細胞的生長。

 

Estrogen Receptors in Diseases of the Immune System

  1. 許多自體免疫系統的疾病在女性身上發生的機率較高。在老鼠身上進行的實驗發現雌激素與造血組織(hematopoietic)的細胞系(cell lienage)增生與異化有直接的關聯。
  2. 在骨髓的造血細胞中與前驅淋巴球細胞(Lymphocyte precursors)都可以發現ER-α與ER-β。在人類的脾臟中也發現ER-β。作者使用老鼠來研究這兩種接受體在免疫系統中的角色。雌激素對自體免疫疾病有相反的影響，雌激素可以預防末期腎臟病，不過在紅斑性狼瘡的老鼠體內，雌激素則會阻擋骨髓中不成熟的自體反應性B細胞破壞，並促進自體免疫力。因此雌激素可以緩和T細胞主導的自體免疫症狀(RA=類風濕性關節炎與薛格連氏症候=sjogren’s syndrome)，但是卻會讓B細胞主導的自體免疫症狀(紅斑性狼瘡)惡化。一直到醫學界發現ER-α與ER-β兩者相反的作用之後，才能夠解釋雌激素對自體免疫系統的矛盾影響，並重新開始研究雌激素的作用。

 

What is the Role of Estrogen Receptor-β in the Immune System?

  1. 在ER-β-/-實驗老鼠身上最明顯的表現是免疫系統失調造成的問題，這批老鼠體內的骨髓與脾臟中的B細胞數量比其他普通老鼠來得高。這些老鼠年老時則會罹患與人類慢性骨髓性白血病 (myeloid leukemia)的疾病。

 

Gall Bladder Cancer: A Predominantly Female Disease

  1. 膽囊癌是一種侵入性、致命率非常高的癌症，主要好發於女性，這個癌症的預後很差，存活率幾乎不到一年。切除癌症部位是唯一的治療方式，在動物身上則沒有發現這個致命的癌症。LXR-β-/-母老鼠會在3個月的時候出現膽囊增生(hyperplasia)的情況(公老鼠則不會)，這個症狀會在母老鼠18個月的時候發展成膽囊癌。在這個研究結果出現之前，沒有任何關於LXR-β與膽囊癌關聯的論點。這個研究結果代表雌激素對造成膽囊癌的重要影響。其他實驗室的研究則指出TGF-β與膽囊癌的關聯。作者發現膽囊中的LXR-β會控制TGF-β的訊號。目前還不知道ER、LXR與雌激素在膽囊癌中的互相作用，但是我們或許可以使用LXR-β與ER-β配體來控制膽囊中的TGF-β訊號，並用這個方式來治療膽囊癌。
  2. 膽囊癌好發於女性的狀況與針對LXR-β-/-老鼠做的研究暗示雌激素在這個疾病中的重要。目前醫學界還不了解膽囊癌的病因與基因途徑。Sumi在2004年的研究發現膽囊癌變部位的ER-β濃度低到幾乎完全消失。缺乏ER-β也與許多癌症病變有關，如淋巴結轉移(lymph node metastasis)、淋巴管浸潤(lymphatic invasion)、病人預後不佳等。總而言之，觀察癌症部位ER-β的濃度可能是確定膽囊癌病變的重要因素。

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