Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 336-348
全身性紅斑性狼瘡之性別差異
Systemic Lupus Erythematosus
Mari Shiraishi, Megan Clowse
Division of Rheumatology and Immunology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, N.C., USA
摘要
全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus/SLE)是一種原型的(prototypic)多重系統自體免疫失調，特徵為身體在不同時間產生自身抗體與多重器官系統問題。SLE在女性出現的情況比男性多，尤其是在生育年齡的階段。造成性別差異的原因目前尚不明確。不過雖然女性的患病機率較高，但是男性病患的症狀卻比較嚴重。懷孕是婦女身體出現劇烈荷爾蒙與免疫系統變化的階段，這個階段對女性病患的醫療照護造成非常大的挑戰。 Copyright©2012 Karger AG, Basel
Epidemiology 流行病學
- 全身性紅斑性狼瘡(SLE)是一種好發於女性的疾病，女性患病的年齡不一。SLE主要發病的年齡介於15-40歲，對女性來說則是生育年齡。在青春期之前，女性罹患SLE的比例為男性的三倍，在生育年齡的男女患病比例則為10-15:1。更年期後的男女患病比例則減少為8:1對女性病患來說，更年期之後出現的紅斑性狼瘡造成的疾病比更年期之前來得輕微。男性的患病年齡則呈現比較平均的分布。
Pathogenesis 病原性
- 紅斑性狼瘡好發於女性的現象使醫學界特別重視荷爾蒙對於發病所造成的影響。雌激素是目前已知的淋巴細胞與免疫反應刺激物，一項針對幾個臨床研究所做的分析發現，女性SLE病患體內有高濃度的雌二醇(estradiol)、催乳素(prolactin)與低濃度的雄激素[睪固酮(testosterone)、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone/DHEA）/脫氫表雄固酮硫酸鹽DHEA-S (dehydroepiandrosterone sulfate/DHEAS)。有限的資料顯示男性病患體內的DHEA/DHEAS濃度減少，催乳素的濃度增加，睪固酮與雌二醇的濃度則沒有改變。21%的SLE病患會出現輕微到中度的高泌乳素血症(hyperprolactinemia)，其中多數為活動性SLE患者。兩個盲性安慰劑控制實驗顯示用Bromocriptine(藥物名)抑制催乳素可以降低SLE疾病的活動性。
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- 在NZB/NZW F1(B/W)實驗鼠進行的SLE實驗顯示，SLE的發展主要受到性荷爾蒙的影響。母老鼠的SLE疾病發展比公老鼠快，症狀也更嚴重。被切除睪丸的NZB/NZW F1(B/W)公老鼠接受雌激素之後出現和母老鼠一樣的高死亡率。相反的，在延長接受5α-dihydrotestosterone之後，母老鼠的病情發展開始延遲。
- 許多研究闡述雌激素在女性SLE病患的SLE B細胞的調節角色，這些研究顯示雌激素會造成女性體內生產抗雙股DNA(anti-dsDNA)與total IgG抗體。雌激素也會造成女性體內的T細胞活化，並改變B細胞凋亡與活化的標準。目前在老鼠身上的實驗顯示我們需要一些基因耐受性才能調節雌激素對B細胞的回應。
- 目前的實驗也發現雌激素抗拮劑(estrogen antagonist) tamoxifen對於罹患SLE的母老鼠產生正面影響。接受tamoxifen治療的老鼠出現血小板減少症(thrombocytopenia)與蛋白尿(proteinuria)的比例比較低。在六個月大時，接受tamoxifen治療的老鼠存活率也比沒有接受tamoxifen治療的老鼠高。
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- 與X染色體有關的因素也可能是誘發SLE的重要原因，最近的研究顯示男性SLE病患出現柯林菲特氏症(Klinefelter’s syndrome)與女性SLE病患出現隱性特納氏症(Turner’s Syndrome)的情況有增加的趨勢。這些資料暗示罹患SLE的風險與基因劑量對X染色體的影響有關。這可能是來自基因變異對X染色體的影響，或是基因多型性(genetic polymorphism)所造成的結果
Clinical Features 臨床特徵
- SLE在男性病患身上的表現與女性病患不同，男性的病狀比較多，男性的全身症狀出現頻率比女性高，如發燒、體重減輕、漿膜炎 (serositis)、圓盤型紅斑性狼瘡(discoid lupus)、溶血性貧血(hemolytic anemia)、以及神經性問題(除抽搐、思覺失調/psychosis)等。男性出現薛格連氏症候群(sjogren’s syndrome)的機率較少。在跨族群的SLE群體「Lupus in Minorities, Nature versus Nurture」(LUMINA)中，男性病患的病情發展較快，長期預後也比女性病患惡劣。針對LUMINA群體的統計也發現男性的疾病持續時間比較短。
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- 男性SLE病患也比女性病患容易出現腎臟病變。針對LUMINA的研究發現男性跟女性出現腎臟病變的比例為5:52.1。「The Grupo Latino Americano de Studio de Lupus (GLADEL)」(一個包括來自9個拉丁美洲國家的1214位SLE病患的團體)也有出現同樣的結果。最近的一個案例控制研究顯示，男性出現狼瘡性腎炎的比例比女性病患高。
Diagnosis 診斷
- 幾項研究結果發現SLE病患的性別差異，在Hopkins Lupus的病患中男性的狼瘡性抗凝固素(lupus anticoagulant)經常是女性的兩倍，男性出現血中補體濃度低下(hypocomplementemia)、溶血性貧血(hemolytic anemia)的頻率也比較高。其他研究也發現男性病患的血液問題如淋巴細胞減少症(lymphopenia)和血小板減少症(thrombocytopenia)。一項回顧26篇有關男性SLE病患的研究發現，男性的anti-Ro(SSA)與anti-La(SSB)的指數普遍較低，男性體內出現anti-dsDNA、anti-U1核糖核蛋白蛋白質抗體(ribonucleoprotein protein antibody)的情況也比較普遍。
Treatment 治療
- SLE的治療並沒有性別差異，而是以SLE的症狀與嚴重程度為治療標準。不過在治療時也必須注意依照體重與腎絲球過濾率(glomerular filtration rate)來進行劑量調整。
Contraception 生育控制
- 由於多數罹患SLE的婦女都處於生育年齡，因此避孕成為病人必須進行的重要工作。有些用來治療紅斑性狼瘡與風濕性疾病(rheumatic diseases)的藥會導致胎兒畸形(teratogenic)。雖然紅斑性狼瘡會造成婦女病患身體衰弱，但是她們還是會有性慾而且經常沒有使用有效的避孕方式。目前女性SLE病患有三種避孕選擇：隔絕方式(保險套等)、只接受黃體激素、子宮內避孕器。
- 由於雌激素可能增加SLE的活動性，因此過去並不鼓勵女性SLE病患服用雌激素來避孕。不過兩個隨機安慰劑控制實驗發現，使用口服避孕藥並不會增加SLE的活動性。雖然含有雌激素的口服避孕藥並不會使SLE的病情惡化，但是在作為避孕與荷爾蒙替代療法的使用時卻有造成血栓(thrombosis)的可能。
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Fertility 生育力
- 至少有三分之一的女性SLE使用cyclophosphamide(藥物名)來治療早發性更年期，不過對於擔心生育功能退化的女性病患來說，最可靠的方式是將卵子冷凍保存然後進行體外受精。不過費用、長達數周的治療時間、治療時體內的雌激素增加等問題，也導致女性SLE病患接受體外受精的困難度增加。另一個方式則是將卵母細胞(oocytes)或卵巢組織進行冷凍保存。GnRH agonist (性腺激素釋放素抑制劑)的聯合治療也是另一個用來預防生育功能受到潛伏毒性療法(cytotoxic therapy)影響的方式。一項針對366名接受化療的女性病患研究顯示，GnRHa可以在化療之後使卵巢功能恢復生育能力。這個研究結果顯示，在化療期間接受GnRHa的婦女病患中，有93%的卵巢功能沒有受損，並且有22%的病患在接受化療後成功懷孕，沒有接受GnRHa的女性病患懷孕比例則只有14%。
- 在成年男性這方面，建議在接受潛伏毒性療法(cytotoxic therapy)之前將精子冷凍保存，必須注意的是sulfasalazine(藥物名)可能造成少精症(oligospermia)。
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- 有兩項評估HRT療法的隨機實驗──「The Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment Hormone Replacement trial/HRT-SELENA」(2005年)和Sanchez-Guerrero在2007年進行的實驗。在HRT-SELENA實驗中，HRT並不會增加更年期婦女SLE病患的嚴重發病機率。不過HRT的確可能增加輕微到中度的SLE發病。Sanchez-Guerrero的HRT研究發現兩年的HRT治療並不會改變SLE的活動性。不過這兩個研究都發現接受HRT的SLE女性病患會有較高的血栓風險。
Pregnancy 懷孕
- 許多罹患SLE的女性病患還是渴望有孩子，所以懷孕在年輕病患中是非常普遍的問題。雖然SLE病患的生育能力跟一般人差不多，但是流產的風險卻比較高。SLE病患早期流產(小於20週)的機率稍微偏高，晚期流產(大於20週)的機率則是一般人的八倍。研究發現可能造成流產的原因有：蛋白尿(proteinuria)、次發性抗磷脂症徵候群（secondary APS）(尤其是在20週之後)、血小板減少症(thrombocytopenia)、高血壓等。
- 罹患SLE的婦女病患也有早產的風險，在懷孕中出現活動性狼瘡則是造成早產的主要風險。不過必須注意多數罹患SLE的孕婦只要在懷孕期間仔細監控並接受適當治療就能順利生下孩子。懷孕的病患出現活性復發(flare)與併發症的風險也比較高。兩個研究顯示在懷孕期間出現活動性狼瘡的病患的足月生產率比較低，胎兒在圍產期(perinatal)的死亡率也比較高。
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- 罹患SLE的孕婦出現子癇前症(preeclampsia)的機率也比較高，約有10%-25%的病患會出現這個併發症。造成SLE病患出現子癇前症的原因有狼瘡性腎炎(lupus nephritis)的病史、高血壓與APS(抗磷脂症徵候群)。SLE病患在懷孕期間出現腎臟疾病的機率為4-43%。35個共針對2751個SLE孕婦的調查顯示，狼瘡性腎炎(lupus nephritis)為造成早產與高血壓的主要原因。一項針對24個SLE孕婦的研究發現罹患長期狼瘡性腎炎的孕婦出現流產與胎兒在圍產期死亡的機率較高。不過非活性的(inactive) 狼瘡性腎炎與正常的腎功能是良好的母嬰存活率指標。
- 目前醫學界對於懷孕對狼瘡活性的影響還沒有定論。有些研究顯示懷孕時的狼瘡活性不會改變，有些研究則顯示同一個病人在懷孕時的狼瘡活性會比未懷孕時高。懷孕時常見的狼瘡症狀為全身性症狀(constitutional symptoms)、關節炎、皮膚症狀等。這些症狀通常是因為葡萄糖皮質激素劑量(glucocorticoid dosing)暫時增加造成的結果。少數病患會出現嚴重的狼瘡活性，包括腎臟與血液問題，在懷孕前半年出現狼瘡活性的病人則會有更高的風險出現嚴重的狼瘡活性。
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- 皮質類固醇(corticosteroids)、Hydroxychloroquine (藥物名)、Azathioprine (硫唑嘌呤)都是可以在懷孕時使用的安全藥物。活動性狼瘡對懷孕的影響比多數藥物更嚴重，因此我們建議在懷孕前服用這些藥物的女性病患應該持續服用這些藥物，以避免狼瘡在懷孕時復發。Mycophenolate mofetil(藥物名)、Methotrexate(滅殺除癌錠)、Cyclophosphamide(癌德星)都有很高的致畸胎性，因此在懷孕前必須至少停用藥物三個月。在懷孕前將上述藥物改為Azathioprine (硫唑嘌呤)可能對病患產生正面效果，因此我們建議病患在懷孕前幾個月就更換藥物以確保Azathioprine (硫唑嘌呤)可以在懷孕時控制狼瘡活性。
- 如果女性病患在狼瘡長期被控制的情況下懷孕，她可能就不需要在懷孕時接受任何特別治療。在懷孕時服用Prednisone(藥物名)作為預防性藥物的效果並不明顯，並可能造成高血壓、早產、糖尿病、胎兒體重過輕等問題。對於輕微狼瘡的婦女來說，低劑量的Prednisone則是第一線的治療藥物。在懷孕前就服用Hydroxychloroquine(藥物名)的婦女應該在孕期持續服用以避免SLE的活性復發。Hydroxychloroquine(藥物名)的致畸胎性不高，並且不會造成流產或早產等問題。一項針對1987-2002年之間的回溯研究發現停止服用Hydroxychloroquine的SLE孕婦出現狼瘡活性復發的機率非常高。
- 在第一、二個孕期應該偶爾並盡可能使用低劑量非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug)來治療關節炎、漿膜炎與疼痛。因為抑制前列腺素(prostaglandin)複合物可能造成動脈導管(ductus arteriosus)過早閉合。出現輕微狼瘡活性的婦女則可以使用葡萄糖皮質激素(glucocorticoids)、靜脈注射methylprednisolone(藥物名)以及/或Azathioprine (硫唑嘌呤)。如果活動性狼瘡可能危及器官的話，就可能增加懷孕併發症的風險，建議使用高劑量的口服葡萄糖皮質激素(glucocorticoids)、靜脈注射methylprednisolone(藥物名)或Azathioprine (硫唑嘌呤)。懷孕的病患應該盡可能避免使用Cyclophosphamide (癌德星)，因為這個藥物可能在第一個孕期造成受精卵異常。一項有關四個在懷孕時接受Cyclophosphamide (癌德星)治療SLE的報告發現這個藥物造成胚胎死亡的機率為100%。
- 對於可能出現子癇前症、早產、流產的SLE高危險群來說，使用低劑量的阿斯匹靈可以幫助減少這些症狀出現的機率。阿斯匹靈可以減少血管收縮(thromboxane)血栓(thromboxane)與血小板活化的機率，這兩個都是造成子癇前症的因素。低劑量的阿斯匹靈對母親與胎兒都不會有負面影響。高危險群孕婦每天服用低劑量的阿斯匹靈可以降低25%出現子癇前症的機率以及31%的流產機率。由於SLE孕婦可能出現子癇前症的機率比較高，因此建議每天服用81mg的阿斯匹靈。
Antiphosopholipid Syndrome 抗磷脂質症候群
- 抗磷脂症候群(Antiphospholipid Syndrome/APS)會造成血栓(thrombosis)與懷孕併發症，大約三分之一的SLE病人體內會有抗磷脂質抗體(antiphsopholipid antibodies)。沒有症狀的病人(沒有血栓或流產病史)被視為具有抗磷脂質抗體，曾經出現流產或血栓的病人則有抗磷脂症候群。懷孕的併發症則有重複流產、懷孕初期的嚴重子癇前症等。抗磷脂症候群是先天或後天血栓形成體質(thrombophilia)病患出現流產與不孕的主要原因。罹患抗磷脂症候群的病人也可能出現多種懷孕併發症，如胎兒生長遲緩、不孕、血栓等。如果抗磷脂症候群沒有被治療的話，母親流產的機率可能高達45-90%，如果進行妥善治療的話就可以把流產機率降到30%以下。過去有些實驗評估治療罹患抗磷脂症候群婦女的不同藥物。一項隨機研究顯示使用肝素(heparin)與阿斯匹靈治療抗磷脂症候群可以將懷孕成功率提高到71%，只使用阿斯匹靈的話可以提高到42%。另一項受到控制的非隨機研究則顯示使用肝素(heparin)與阿斯匹靈治療抗磷脂症候群可以將懷孕成功率提高到80%，只使用阿斯匹靈的治療則可以將懷孕成功率提升至40%。根據目前的資料與專家意見，我們的建議是：
◆不需要治療或使用低劑量阿斯匹靈治療有抗磷脂質抗體但是過去沒有血栓、懷孕併發症的病人。
◆對於具有抗磷脂質抗體、但是過去曾有懷孕併發症的病患進行預防性使用低劑量的肝素與阿斯匹靈。
◆對於具有抗磷脂質抗體與血栓病史的婦女使用高劑量的肝素與低劑量的阿斯匹靈。
Neonatal Lupus 新生兒狼瘡
- 大約三分之一的SLE病人體內有SSA/Ro和SSA/La抗體。新生兒狼瘡是後天遺傳的自體免疫系統疾病，母體內的SSA/Ro和SSA/La抗體透過胎盤進入胎兒體內，並可能造成胎兒出現先天性心臟阻塞、短暫的紅疹、多種肝臟或血液問題。體內擁有這些抗體的母親的胎兒出現新生兒狼瘡紅疹的比例是15%。新生兒狼瘡紅疹會在出生六個月出現，並且會造成胎兒對陽光過敏，不過不會留下疤痕。新生兒狼瘡紅疹與亞急性皮膚紅斑狼瘡(Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus)的紅疹很類似，在來自母體的抗體消失之後就會消退。比較嚴重的新生兒狼瘡併發症是先天性心臟阻塞，大約有2%受到上述抗體影響的新生兒會出現這個問題。如果母親之前的孩子曾經出現皮膚或心臟新生兒狼瘡的話，新生兒出現先天性心臟阻塞的機率就會增加五到十倍。新生兒的心臟阻塞最早可以在懷孕23週時透過胎兒心電圖、超音波、心跳監控發現。目前醫學界對於使用什麼方式檢測並沒有達到共識。目前杜克大學(Duke University)的做法是對於懷孕18-32週的婦女進行胎兒心臟超音波，過去沒有生下新生兒狼瘡胎兒但是體內有這些抗體的婦女必須隔週接受檢查，過去曾生下新生兒狼瘡胎兒的女性則必須每週接受檢查，如果出現PR interval增加的情況就必須立刻讓母親服用dexamethasone(藥物名)。Dexamethasone已經被證明可以治療或延緩第一級或第二級心臟阻塞，不過目前還無法證明這個藥物可以完全治療心臟阻塞。