Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 349-357
類風濕性關節炎之性別差異
Rheumatoid Arthritis
Nienke Lesuisa、Ronald F. van Vollenhovenb
aMedical Faculty, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands; bUnit for Clinical Therapy Research, Inflammatory Diseases (ClinTRID), Department of Medicine, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
摘要
類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthriti, RA)是一種慢性的全身自體發炎疾病，特徵為全身性的關節發炎。如果沒有適當治療的話，會形成嚴重的骨頭傷害與變形。在RA的傳染病學、疾病發展與治療反應中可以看到性別差異造成的問題：女性罹患RA的機率比較高，最近的研究也發現罹患RA的女性的疾病發展比較嚴重。造成這個性別差異的原因包括遺傳生物學中的性別差異、性別中立的測量方式(non-sex-neutral measurement)等。到目前為止，多數有關性別與治療的研究發現即使男女病患接受相同的療法，但是女性病患對於治療的反應較差。這一章將介紹類風濕性關節炎中重要的性別問題，並討論可能造成這些性別差異的原因。 Copyright©2012 Karger AG, Basel
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- 類風濕性關節炎(RA)是一種慢性的自體發炎疾病，主要的特徵是滑液關節(synovial joints)的發炎狀況。關節的發炎、骨頭和軟骨的破壞造成關節的傷害持續惡化。由於RA是一種全身性疾病，因此其他的器官系統也可能受到影響，如肺結節(pulmonary nodules)、心包膜炎(pericarditis)與血管炎(vasculitis)都是關節外的症狀。目前醫學界還不確定造成RA的病因，不過腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)過度生產與其他促炎性(proinflammatory)細胞質分裂是造成滑液發炎與關節受損的主要原因。形成RA的風險來自基因與環境因子。最明顯的風險因子是抽菸，會增加兩倍的風險。RA的診斷是根據臨床標準與實驗結果，其中包括抗體[類風濕因子(rheumatoid factor)與抗瓜氨酸化胜肽抗體(citrullinated peptide)]與急性反應期反應物(acute-phase reactant)。雖然RA無法被治癒，但是治療方式在過去二十年出現劇烈的變化。非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-Inflammatory drug, NSAIDs)有時也能壓制發炎情況，不過現在的病人總是立刻接受疾病修改的抗風濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)如methotrexate(MTX)、sulfasalzine或leflunomide。當病人對DMARDs沒有反應時，就需要使用生物製劑。這些藥物是特別針對阻擋TNF、其他細胞激素(cytokine)或某種細胞類型而設計。在治療高活性的RA時經常結合生物製劑與DMARDs藥物進行。提早使用這些療法可以預防關節損害與RA造成的功能受損。
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Epidemiology 流行病學
- RA在已開發國家中的罹患率為5-1%，因此RA也是最常見的關節發炎疾病。女性與男性的患病比例為3:1，目前還不知道造成這個性別差異的原因，不過基因與荷爾蒙可能是主要的原因。
- 女性在更年期罹患RA的比例非常高，但是在月經初潮與懷孕期間患病的比例卻很低，因此荷爾蒙很有可能是影響RA形成的原因。服用口服避孕藥似乎可以預防RA，但是有關HRT(荷爾蒙替代療法)的研究卻顯示相反的結果。在男性身上也可以看到荷爾蒙的影響，男性在60歲左右的患病率最高，這也是睪固酮開始大幅下降的年紀。
Clinical Considerations 臨床考量
Measurements of Disease Activity 疾病活性測量
- 目前醫學界普遍使用國際認同的七個核心集測量方式(seven core set measurement)來測量類風濕性關節炎的疾病活性，另一個常用的測量方式為疾病活性量表(disease activity score, DAS)。(作者介紹DAS的評分方式)，除了臨床測量方式之外，也可以使用X光來評估長期的疾病變化，侵蝕到骨頭被視為嚴重的RA徵兆。
Disease Course and Prognosis 疾病病期與預後
- 醫學界已經認同女性比較容易罹患RA的事實，但是有關影響疾病演變與預後的性別差異卻引發許多爭論。許多研究發現女性RA病患的病情會比較嚴重，但是並非所有的資料都顯示相同的結果。
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- 過去的觀察性研究(observational study)發現女性病患的RA活動性較高，尤其是DAS評分與疼痛指數都顯示女性病患有比較嚴重的RA。除此之外，女性的病情惡化至無法行動的速度也比較快，這些評分顯示的差異卻無法反映在X光檢查中。儘管女性的DAS評分較高，但是X光檢查卻沒有發現兩性的關節損傷有任何差別。上述研究顯示女性的RA病情惡化比較快速，但是也有研究顯示相反的結果。一項研究顯示男性比較容易出現侵蝕性的疾病(如嚴重的RA)，疾病惡化的情況也比較快，而女性則比較常接受手術來矯正關節損傷。另一項男女差異則與急性反應期反應物(acute-phase reactant)有關：女性病患的ESR(紅血球沉降速率)比較高，兩性的CRP(C-反應蛋白)值則大致相同。為了瞭解RA疾病演變中的性別差異，曾有一項實驗針對25個國家共超過六千名病人進行研究，最後發現女性病患在所有的core set measurement評分中的分數都比較高，這代表女性可能會有比較嚴重的疾病演變。
- 雖然上面談到許多RA中的性別差異，不過目前還不清楚造成這些差異的原因，醫學界也出現許多不同的假設。主要的問題在於無法確定這些差異是因為RA的遺傳生物學還是其他因素(治療、病人的經驗、測量方式)所造成。圖一可以看到這些因素與疾病嚴重程度之間的交互作用。
- 在類風濕性關節炎的遺傳生物學方面，荷爾蒙被懷疑是影響疾病演變的原因，因為女性受到的影響比較大。這個說法的根據是類風濕性關節炎經常在懷孕期(體內的雌激素含量增加)改善並在生產結束後(雌激素含量降低、促發炎性荷爾蒙泌乳素增加)復發。除此之外，研究發現罹患類風濕性關節炎的女性體內的ESR值比男性高，這可能是因為荷爾蒙與血球比溶質密度不同(hematocrit concentration)造成的結果。如果類風濕性關節炎的遺傳生物學真的存在性別差異，那麼我們應該可以從X光檢驗看出骨頭損傷的差異，不過大型實驗卻沒有顯示這個結果。這項大型研究的X光檢驗發現兩性的骨頭損傷相同，不過女性會出現比較多症狀。
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- 因此類風濕性關節炎病情演變的性別差異也可能受到其他因素影響，其中一個可能是病人的個人經驗所造成的差異，所以女性才會有更嚴重的疼痛與功能喪失。在疼痛方面，目前已經確定女性會有不同類型與不斷復發的疼痛，在同樣的有毒刺激物影響下，女性也會出現比較嚴重的疼痛。因此可以發現類風濕性關節炎的疼痛機制中的確存在性別差異，這個說法也可以解釋其他類風濕性關節炎中的性別差異。換句話說，假如兩性的生物疾病相同，神經生理對於疼痛感覺的差異會造成女性在同樣骨頭損傷情況下感到更多疼痛，因此她們的經驗會與男性不同。
- 這個假設也與臨床或研究中用來測量疾病活性的方式是否為性別中立的問題有關，HAQ量表經常被用來作為例子，因為罹患類風濕性關節炎的女性的HAQ評分總是比較高，這代表女性會出現比較多功能損失的情況。女性的肌力比男性少，因此她們在關節受損之後得到肌肉力補償的機會比較少。女性的疼痛指數較高，這也可能是影響HAQ評分的原因之一。有趣的是，有些研究顯示男性在填寫問卷時可能高估自己的身體功能。因此女性的HAQ評分較高可能是因為HAQ評分的問題而非RA本身造成的結果，所以有人認為目前發現的性別差異並非生物性而是因為性別中立(non-sex-neutral measurement)的評量方式所造成的差異。
- 有關性別差異的討論也觸及另一個重點，即我們看待疾病的方式。如果同樣的刺激物讓女性感到比較疼痛(客觀疾病相同，但是主觀感受不同)，我們是否能說這是相同的疾病？
Diagnostic Considerations 診斷考量
Classification Criteria 分類標準
- 如果抱怨關節疼痛的病人滿足某些分類標準，就會被診斷為罹患類風溼性關節炎，這個分類標準最近被American College of Rheumatology (ACR)與European League Against Rheumatism (EULAR)重新修改。這些分類標準的目的是辨識早期形式的類風溼性關節炎，詳見表三。
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Autoantibodies and Acute-Phase Reactants 自身抗體和急性期反應
- 其中一個判斷標準是病人體內是否出現類風濕性因子(rheumatoid factor, RF)或抗瓜氨酸化胜肽蛋白質抗體(anti-citrullinated protein antibody, ACPA)，這兩個指數都與RA有關，不過ACPA指數對風濕的反應比較準確。ACPA陽性代表更嚴重的骨頭損傷與較低的緩解率。在有關RF/ACPA陽性的研究中，性別經常沒有被列入考量，因此我們對這個問題的瞭解不多。
- 前面提到由於荷爾蒙與血球比溶質密度影響，女性的ESR(紅血球沉降速率)值比男性高。不過上述的評估標準並沒有把這個差異列入考量，因此作者認為應該使用針對性別差異設計的標準值。
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Treatment Options 治療選項
Use of Nonbiological and Biological Medication 非生物與生物藥劑的使用
- 只有少數藥物可以治療RA的時代已經過去，現在的風濕學家可以選擇非生物製劑(NSAIDs、DMARDs)或生物製劑(如anti-TNF)來進行治療。在有關疾病演變的性別討論中，治療方法經常被視為可能的干擾因子，因為兩性不同的治療方式或許是RA活性出現差異的原因。不過到目前為止，只有觀察研究的結果可以回答這個問題，而這些研究的重點都是RA活性而非治療方式。這些研究發現男女病人都接受相同的療法。作者的工作單位進行的研究顯示斯德哥爾摩的RA研究中沒有明顯的性別差異。男性與女性接受生物製劑的比例也大致相同。
Treatment Response 治療反應
- 類風濕性關節炎的治療目標為達到、維持低疾病活動性或緩解疾病，這個目的是由不同的緩解標準來定義。以EULAR為準的DAS28評分是臨床上常用的方式，最近則是以結合EULAR與ACR的緩解標準為主。臨床上無法總是達到完全的緩解，因此可以利用DAS評分來將病人分類為低、中、高疾病活性狀態。
- MTX是最常用的DMARD藥物，研究顯示男性對MTX的反應比女性好。男性接受糖皮質激素(glucocorticoid)與/或其他DMARDs藥物的療法效果也比女性好，DAS28評分的結果顯示男性的復發率比女性低。不過還是有研究顯示相反的結果。一項研究顯示性別不會影響生物製劑anti TNF的治療效果。因此雖然女性有可能對藥效的反應較差，復發率也較高，不過目前醫學界對這個情況還無法提供確實的答案。
Hormone Replacement Therapy 荷爾蒙替代療法
- 由於醫學界發現更年期婦女罹患類風濕性關節炎的比例較高，這個階段婦女體內的雌激素含量也較低，因此出現有關荷爾蒙療法的研究。這些臨床實驗顯示HRT可以降低疾病活動性並增加骨質密度，雖然這些都是HRT的正面影響，不過由於可能產生的副作用與健康風險，因此作者並不建議長期使用HRT療法。
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Future Options and Research 未來選項和研究
- 雖然這一章概略介紹類風濕性關節炎中的性別差異，不過還有許多無法問題需要深入研究。
- 在疾病發展與預後方面，未來的研究必須以解決目前觀察到的差別為重心，許多影響因素必須被釐清，尤其是性別中立的測量方式(non-sex-neutral measurement)可能造成的影響。
- 在治療研究中，性別差異經常不是研究的重點，因此我們對於療法的性別差異缺乏足夠的了解。目前已經有證據顯示性別對於藥物反應的影響，但是還需要更多這方面的研究。近年來快速地出現許多治療類風濕性關節炎的方式，尤其是生物製劑療法，不過卻沒有針對性別的療效研究。將男性與女性病人的治療結果分開進行的臨床實驗可以幫助我們更了解類風溼性關節炎的性別差異。更多有關性別對疾病演變與療法的影響研究可以幫助我們更有效地治療男性與女性病患。
- 雖然這一章的重點為類風濕性關節炎的病患性別所造成的差異，但是必須注意治療醫生的性別也很重要。我們可以想像醫生的性別也可能影響類風濕性關節炎的治療，如疾病活性的主觀評估與特定的療法選擇。目前醫學界還沒有關於這方面的性別研究，不過有關醫生性別對治療的影響也可能出現有趣的結果。