Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 126-132
神經病學
帕金森氏症之性別差異
Parkinson’s Disease
Karolina af Edholm˙Per Svenningsson
Center for Molecular Medicine, Department of Clinical Neurosciences, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Insutitutet, Stockholm, Sweden
帕金森氏症（Parkinson’s Disease，以下簡稱PD）是一種神經退化性疾病，具有α 突觸核蛋白(α-synuclein)聚合（如路易氏體，lewy bodies）及中腦多巴胺神經元退化等特徵。隨著疾病逐漸發展，腦隨構造、邊緣系統、前腦、新皮質(neocortex)也會受到影響。典型的PD病人通常會被描繪成一名出現運動遲緩、靜止性顫抖、步態改變等症狀的年長男性；不過，我們不能忽略那些非動作障礙症狀(nonmotor symptoms)，也不能忘了其他為數眾多的女性病患。本文會探討疾病盛行率中的性別差異、症狀中的性別差異、治療結果中的性別差異，同時也會探究雌激素所扮演的角色以及該如何治療年輕且具生殖力的女性病患。多數PD研究都以男性為主，或者根本沒有區分男性女性病患(Miller and Cronin-Golomb: Mov Disord 2010;25:2695-2705)。然而，很重要的一點是，我們應透過性別觀點來理解PD患者，並在性別觀點的脈絡下，根據病患的健康歷史及臨床症狀來提供有關之醫療建議。
流行病學、盛行率、發生率及襲擊
我們常見到以下說法：男性性別是罹患帕金森氏症的高風險因素之一（意即男性較容易罹患PD）。然而，雖然有些研究顯示，男性的PD發生率是女性的2倍，但也有一些研究發現，PD發生率沒有顯著的性別差異。前述的分歧結果可能與地理變異有關。流行病學研究顯示，西方地區的男性發生率較女性來得高（2:1），亞洲地區則無此性別分布差異。另外，女性似乎也會比男性來得晚受到PD襲擊（約莫晚了1-4年）。隨著全球人口增加、經濟健康環境改善，人類預期壽命也隨之增加，罹患PD的人口也將大幅增加。預測顯示，在2030年，罹患PD的人數會翻倍，這也更加凸顯了性別差異知識的重要性。
臨床考量
症狀(Symptoms)
只要腦中50%的多巴胺神經元發生退化，就會出現PD動作障礙症狀。在出現「動作障礙症狀」之前，會率先出現一些「非動作障礙症狀」，例如便祕、嗅覺缺失、快速動眼期睡眠行為異常(REM behavior sleep disorder)、憂鬱症等。其中，這些症狀在兩性身上又呈現出一些差異。有些理論認為，女性容易發展成顯性顫抖表現型(tremor-dominant phenotype)，男性則容易發展成顯性運動遲緩表現型(bradykinesia-dominant phenotype)或是顯性肢體僵硬表現型(rigidity-dominant phenotype)。顯性顫抖表現型被認為是與較晚發病、發病期較長有關。男性較容易出現肢體僵硬，女性則較容易出現重心不穩及異動症。
女性通常比男性來得長壽，而且「症狀的嚴重程度」很可能與「較長的發病期及共病症」有關。另外，我們也應該考慮到，性別差異可能是與「不同的表現型」（而非與「性別」本身）有關。若能對不同的表現型有進一步的了解與認識，將能簡化病人辨識過程並取得早期的正確診斷。不過，令人驚訝的是，「PD病患的生活品質」其實與「非動作障礙症狀」更息息相關。
非動作障礙症狀(nonmotor symptoms)
憂鬱和焦慮症狀都是常見於PD病患的併發症狀，且往往也是PD的前驅症狀。普遍來說，女性比男性容易陷入嚴重的憂鬱及焦慮狀態。同樣地，罹患PD的女性比罹患PD的男性來得容易陷入憂鬱症，且也更容易因為憂鬱症而降低其日常生活活動（activities of daily living，以下簡稱為ADL）。相對地，罹患PD的男性較容易產生快速動眼期睡眠行為異常及其他睡眠干擾等症狀。目前尚未有足夠證據顯示，「PD病患中的性別差異」會與「普通民眾中的性別差異」有所不同；不過我們已知道，相較於年長者及阿茲海默症患者，認知受損(cognitive impairment)在男性族群身上會更為嚴重。
正如前述所及，令人驚訝的是，「PD病患的生活品質」其實與「典型動作障礙症狀」並不完全緊密相關；相反地，更重要的是「姿勢不穩」、異動症(dyskinesia)、憂鬱症、社交功能障礙等「非動作障礙症狀」。只有少數回溯性研究探討性別差異對PD的社交影響。病情相當的患者，可能經歷不同程度的功能障礙，並擁有不同的生活品質。與男性相比，女性似乎更易受到功能障礙影響，其生活品質也因此比較差。有些研究認為，女性更易承受嚴重的PD損害，也更容易造成其ADL降低。儘管男性在疾病晚期更容易出現霸凌行為和認知受損現象，但女性卻更容易發生功能障礙。因為女性較男性長壽，所以老年女性通常比老年男性更容易出現獨居現象。此外，如果年長者缺乏伴侶陪伴的話，也會增加其對照護者的需求。
疾病原因
目前仍未知PD的疾病原因，不過在多數案例中，我們認為是由多元因素（如環境和基因組成）所造成的。大約有15%的PD患者，其家族中也有人罹患PD，而他們之中又有些人是罹患「單基因PD」。許多在單基因PD中突變或複製的基因會涉及蛋白質摺疊、蛋白質降解、腺粒體功能。偶發原發性PD(sporadic idiopathic PD)也可能出現此類官能障礙過程。其他發病途徑也與氧化壓力、發炎、興奮性毒性的低容忍度有關。
雌激素的影響
長期以來，我們認為雌激素對PD預防具有保護性效果。這可以解釋為何女性會較男性來得晚受到PD的侵襲，以及為何女性擁有較低的PD發生率。許多關於雌激素有益機制的理論如下：抗氧化劑、神經營養因子、抗凋亡、抑止劑(inhibition of COMT)、提升多巴胺接合/釋放/攝取、麩胺酸神經元(glutamatergic neurons)及丙胺基丁酸神經元(GABAergic neurons)等刺激作用。口服避孕藥和雌激素補充療法中的內生性雌激素量(endogenous estrogen)及外源性雌激素量(exogenous estrogen)，被認為能有效保護「紋狀體多巴胺神經元」(striatal dopamine neuron)免於耗盡；而早發性更年期則被視為是一種惡化因素。儘管已有許多關於動物及細胞培養的雌激素及神經保護類之研究資料，但有關PD患者的臨床資料仍未見明確。有關控制組個體（男性女性）及PD病患中的多巴胺神經元之表現模式基因陣列研究則顯示出明顯的性別差異，此差異同時也在多巴胺神經元的基因表現中呈現出與PD相關的反應。在涉及訊息傳遞(signal transduction)及神經元成熟(neuronal maturation)時，女性基因表現量會增加，而男性的基因表現量增加（如α-synuclein和PINK1等）則被認為與PD的病原性有關。在PD女性病患身上發現基因變異，而這些基因又涉及蛋白質激酶活動(protein kinase activity)、蛋白質水解及WNT訊息傳遞路徑(WNT signaling pathways)。在男性PD患者身上，研究發現了蛋白結合蛋白及銅結合蛋白的變異。與同齡PD男性患者相比，SPECT影像顯示，女性PD患者擁有較多的多巴胺轉運體結合(dopamine transporter-binding)，這也意味著較少的多巴胺退化。多巴胺神經元的衰退速度與發病過程之間的關係，則無明顯的性別差異。
如果女性是因為擁有較多雌激素而較晚受到PD襲擊，那麼外源性雌激素療法將能有效抑制PD發病。但不幸地，這樣的結論無法輕易地在臨床試驗中獲得證實。對PD女性患者而言，雌激素補充療法（以下簡稱ERT）能改善動作障礙症狀和認知功能，但卻無法改善異動症。ERT的安全性已受到廣大討論，同時我們也需要更多大規模研究來證實其效益。雌激素對PD的成效會隨著以下三者而有所不同：雌激素濃度、臨床波動、特定雌激素受體（如ER-α/ER-ß/GPR30）的不同作用。食物中的植物性雌激素攝取量、不同的基因組成背景，兩者都是影響雌激素實際成效的因素。因為睪丸素會經過芳香酶化作用(aromatization)轉換成雌激素，所以身體分泌的睪丸素量會影響腦中的雌激素量。年長男性體內的睪丸素量降低（連帶造成雌激素量降低），解釋了他們為何擁有較高的PD風險。儘管許多研究已探討性腺低能症是否為PD的風險因素，但就連男性病患之間的睪丸素量都不盡相同了，因此我們很難認定其中有明確關聯性。目前尚未能證實，睪丸素補充療法對改善動作障礙症狀有顯著效果。
月經(menstruation)
月經週期似乎會影響症狀波動，但目前有關研究仍相對少。有些研究認為，在經期前或經期中，顫抖、僵硬、運動遲緩等症狀都會惡化，而異動症則會在排卵期前惡化。在月經前，雌激素量會較低，在排卵期前，雌激素量會較高，而這也暗示了雌激素會直接影響PD症狀的嚴峻程度。不過，目前尚缺乏證據支持雌激素的直接效果，且也尚未證實PD症狀與血液中賀爾蒙量有相互關連性。
性生活與懷孕
PD病患的懷孕機率很低，因為發病時通常年事已高，且多半好發於老年男性。停經前女性的性功能仍屬正常，但PD症狀（如顫抖、失禁、憂鬱）卻可能造成自信心低落進而阻礙其性生活。除了前述問題，罹患PD的男性也可能發生勃起功能障礙。在治療（年輕或年長的）PD患者時，治療師應將性功能障礙視為一種會降低生活品質的潛在風險。更改PD治療方式可能會影響性功能及生活品質。目前有關PD患者懷孕的文獻探討主要聚焦於案例通報。資料顯示，在懷孕期間和生產後，PD症狀都會惡化；且懷孕可能會加速發病過程。這可能是因為賀爾蒙量的波動，也可能是因為雌激素會在懷孕中後期時突然減少。關於懷孕的PD患者，還有許多問題有待解答，像是懷孕對PD症狀的實際影響、母體是否有能力照顧胎兒、她們可能需要哪些協助、懷孕及哺乳期間的藥物治療安全性等。
在大型流行病學研究中，幾乎沒有針對懷孕及哺乳期間之PD患者的用藥進行研究。因此，這些藥物多半被FDA歸類在C類別中。最常開給懷孕PD患者的藥物是L-dopa和dopa周邊代謝抑制劑(peripheral dopa decarboxylase inhibitors)，且普遍認為此兩種藥物不會影響胎兒安全，但在動物實驗中，如果使用劑量高的話，它們其實會通過胎盤，造成軟骨病、成長遲緩、循環系統發育畸形。多巴胺作用劑(dopamine agonist)也被歸類在C類別中，普遍認為它是安全的，但目前有關的人體資料仍不夠充足。獲得較充分研究的多巴胺拮抗劑bromocriptine（其也用於內分泌疾病），也是唯一被歸類在A類別中的PD藥物。多巴胺作用劑會抑制乳汁分泌，儘管該藥對人體是安全的，但PD患者仍應在哺乳期間避免服用該藥。目前尚未充分研究COMT抑制劑，且在懷孕及哺乳期間應避免服用單胺氧化酶(monoamine oxidase)抑制劑。Amantadine被認為是有害的：目前只有4件PD懷孕患者案例，且服用者全部都產生併發症。至於哺乳方面，多數PD治療方式仍未獲得充分研究，足以證實其對母體和胎兒是安全的。
藥物學治療結果
體重較輕與較高的L-dopa生體可用率(bioavailability)有關，而年長的PD病患體重會變輕，這也增加了超出L-dopa有益劑量的風險。PD患者的異動症與中樞神經系統中的L-dopa濃度有直接關聯性，且儘管女性通常服用較低劑量的L-dopa，與同齡男性病患相比，她們仍然擁有較高的異動症盛行率。相對地，男性更可能發生肢體僵硬和運動遲緩，這也暗示了較低的L-dopa劑量。和ropinirole及pramipexole一樣，多巴胺作用劑也與女性中更高的生體可用率相關；且因為CYP1A2的抑制作用，ERT療法可能會增加其濃度。研究指出，COMT抑制劑讓女性更容易發生腸道功能障礙，這很可能是因為兒茶酚雌激素會抑制COMT活動。
外科手術結果
在視丘下核(subthalamic nucleus)、內部(internal pallidum)、丘腦(thalamus)進行腦深層電刺激（deep brain stimulation，以下簡稱DBS）療法，是出現異動症和顫抖現象的病人所能選擇的外科手術治療方式。從過去醫療歷史來看，男性往往比女性接受更多新型且先進的治療方式，同時也承受更多的風險與好處。自問世以來，DBS療法中的性別差異也出現如此趨勢，不過近來此性別差異已引起關注，也進一步讓更多PD女性患者接受DBS療法。
接受DBS療法的全球人口比率為男性63%、女性37%，且這樣的差異在西方地區尤為明顯（北美洲是67.9 vs. 32.1%／歐洲是62.2 vs. 37.8%／澳洲是68.8 vs. 31.2%）；亞洲地區研究則顯示，男性接受DBS療法比例較女性來得少（49.8 vs. 50.2%）。此結果可能反映出全球PD盛行率分布不均，但也反映出亞洲地區較為平均的性別分布。女性擁有較高的異動症發生率，此可能意味著女性比男性更需要接受DBS手術治療，也意味著目前接受此類治療的女性人數仍過少。不過，接受DBS療法的患者更容易罹患憂鬱症也更容易有自殺傾向，因此罹患難控制型憂鬱症的患者應該避免接受此療法。接受DBS療法的男性女性，是否擁有較佳的術後結果仍然眾說紛紜。不過，我們知道的是，對多數PD女性患者的情緒及生理狀態來說，手術治療確實對其有助益效果。
結論
我們還需要更多的研究進一步了解「性別」對「PD發生率」、「PD表現型」、「PD治療結果」的影響。儘管如此，研究已證實，女性擁有較低的PD發生率，也比較晚才會受到PD的襲擊；此外，罹患PD的女性更容易出現異動症及憂鬱症現象。另外，女性及體重較輕者擁有較高的L-dopa生體可用率。男性和女性都能從DBS療法中獲益。雌激素對神經保護的有關辯論仍在持續進行中。性荷爾蒙被認為會影響疾病症狀及發病過程，但賀爾蒙補充療法還未能顯著地影響疾病發病過程。我們應該追蹤多巴胺神經元中的性別差異，並將之擴展到腦部其他受影響的區域（多巴胺神經元能解釋PD發病過程及表現型）。更多有關性荷爾蒙量（睪丸素和雌激素）的改變，及其在PD病患身上透過獨特受體亞型(distinct receptor subtype)產生的區別反應(differential actions)，都是未來研究的重點方向。
關鍵議題
- 相較於運動遲緩/肢體僵硬表現型，女性更容易發展成顯性顫抖表現型。
- 女性擁有較低的發病率，也較晚才會受到疾病襲擊，不過此結果有地域上的差異。
- 女性更容易出現異動症、憂鬱症，造成其日常生活機能和生活品質的降低。
- 男性更容易出現認知障礙及睡眠干擾
- 女性擁有較高的L-dopa及多巴胺作用劑的生體可用率
- 雌激素可能對神經退化具保護效果，並可能可以改善帕金森氏症狀，不過尚需更多研究進一步證實。