Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 133-142
中風之性別差異
Stroke
Mia von Euler
Karolinska Institutet Stroke Research Network at Sodersjukhuset, Department of Clinical Science and Education, Sodersjukhuset, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
中風是排名第三的致死因素，也是最常導致功能受損的因素。中風情況呈現出很多的性別差異，且會隨著年齡而有所不同。年輕時期，男性比女性容易中風，但這樣的比例在晚年卻有所改變。有些特定風險則是與懷孕生子及女性更年期相關。此外，中風的風險因素盛行率、風險因素表現、風險因素治療都會隨著性別而有所不同，同樣情況也出現在中風次類型的分布上。中風的預後也有所不同：女性的預後結果往往比男性來得差。近來，眾人已廣為討論：是否因為女性中風患者較為年長才造成此差異結果。
中風的定義及流行病學
WHO將中風定義為：「臨床上快速發展的局部腦功能障礙，且此（顯由心血管造成的）徵狀持續24小時以上進而導致死亡[1]」。中風的原因可能是腦血管阻塞（缺血性中風）或是破裂（出血性中風）導致充氧血未能流經神經元，神經元因此死亡，進而造成腦受損。中風包括了蜘蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、缺血性中風(ischemic stroke)、出血性中風(hemorrhagic stroke)。在所有中風類型中，不同種族的罹患比例也有所不同，不過缺血性中風最常見於高加索山人之中（高達80-85%），而較少見於亞洲人、非洲人、非裔美國人之中。在高加索山人罹患的中風類型中，出血性中風占了10-15%；而在非洲及亞洲人罹患的中風類型中，出血性中風占了20-30%。蜘蛛膜下腔出血則是最罕見的中風類型（僅占了5%）。若中風症狀出現時間低於24小時，通常會將其視為是短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，以下簡稱TIA），此暫時性缺血不會對大腦造成永久性傷害。TIA很可能是中風的前奏，5-10%的TIA患者會在幾天內中風。因此，針對TIA進行診斷和治療是相當重要的。
中風的發生率會隨年齡而改變。除了最年長的族群之外，男性（包括男孩）比女性來得容易中風，儘管女性實際中風人數是遠比男性來得多：美國的前十年數據顯示，45-54歲女性族群的中風機率呈現出上升趨勢。此趨勢被認為是與女性過胖（尤其在小腹區域）比例增加有關。
臨床考量
血壓
對所有類型的中風來說，高血壓都是最主要的風險因素。高血壓診斷及治療，對初級預防和次級預防都相當重要。60歲前，男性更常發生高血壓。60歲後，則是女性更常發生高血壓。正常血壓值通常小於140/90 mm Hg，不過對於高風險族群（如發生TIA或中風者），會建議將血壓值降低到120/80 mm Hg。另一方面，我們也應觀察大腦出現灌流不足(hypoperfusion)的風險。近期研究資料顯示，不論平均血壓值為何，中風與血壓變異之間都存在顯著關係。
心房顫動（atrial fibrillation，以下簡稱AF）
心房顫動（在缺血性中風占20%）最常造成心臟出現血栓。在臨床上，AF是最常引起心律不整(cardiac arrhythmia)的原因，其在普通大眾之間的盛行率為1%，但在80歲以上長者之間的盛行率則上升到10%。雖然男性發生AF的機率比女性高出1.5倍，但因為AF盛行率會隨著年齡增加而上升，所以發生AF的男性和女性在絕對人數上是相同的。儘管女性更可能因為AF而發生栓塞缺血性中風(embolic ischemic stroke)，許多研究顯示女性接受治療的比例卻較低。不論性別或年齡，抗凝血藥物治療都是最有效的預防性治療。
頸動脈狹窄（carotid stenosis）
在以廣大人口為基礎的研究中，我們發現5-7%女性和7-9%男性會出現顯著頸動脈狹窄（>50%）。研究預估，大約15-20%的缺血性中風是由顱外粥狀硬化疾病(extracranial atherosclerotic disease)所引起的。女性較不常出現頸動脈狹窄現象，同時也有證據顯示，女性發生TIA或中風的機率較低。不過，罹患顯著狀性頸動脈狹窄的患者（不分性別）都能受益於頸動脈內膜切除術(carotid endarterectomy)；另外，我們也有理由相信，同側頸動脈狹窄(ipsilateral carotid stenosis)會造成缺血性中風／TIA。如果延遲進行手術，則會降低頸動脈內膜切除術的效益，因此會建議在出現中風／TIA症狀的2週內進行手術。
抽菸
在所有中風類型中，抽菸都是主要的風險因素，而抽菸者的中風機率又比不抽菸者高出2-4倍。抽菸的劑量會影響中風風險：抽越多，風險越高。多數研究發現，女性抽菸者的中風風險又更高，而造成此性別差異的可能原因包含了賀爾蒙療法（避孕藥及賀爾蒙補充療法）、酒精保護效果較低、抽菸引起抗雌激素效果、抽菸引起新陳代謝改變（CYP1A1/CYP1A2/HDL變得較低）。
酒精攝取
過量飲酒會增加缺血性中風和出血性中風的風險。雖然有關研究顯示，輕中度適量飲酒（一天一杯／甚至少於一杯）對於缺血性中風有輕微的保護效果，但對出血性中風就無此成效。對於重度飲酒者（即每天喝超過一杯者）來說，中風風險則會增加。因為女性體型較嬌小、身體總水量較低、酒精代謝率較差、以及酒精會讓更年期女性出現抗雌激素效應等因素，所以女性通常對酒精更為敏感。過量飲酒可能會導致高血壓，而高血壓同樣也是引發中風的危險因素。
缺乏活動(lack of physical exercise)
缺乏身體活動是缺血性中風和出血性中風的風險因素。身體活動可以降低血壓、減少胰島素阻抗並與降低腹部重量有關。研究顯示，所有年齡層中，女性都較男性來得不活躍。研究也顯示，相較於不活躍男性與活躍男性，不活躍女性與活躍女性之間的風險差異更大。
肥胖(obesity)
肥胖會增加糖尿病及高血壓的風險，而腹部肥胖更是所有中風類型的風險因素。在女性身上（男性則無此現象），我們發現肥胖特別容易與憂鬱症及心理壓力有關。相較於高BMI，高腰臀比例(high waist-hip ratio)與中風風險增加更為相關。
糖尿病(diabetes mellitus)
對男性和女性來說，糖尿病都是缺血性中風的風險因素。發生中風的男性和發生中風的女性擁有相同的糖尿病盛行率。不過，研究似乎顯示，停經前女性身上會出現高血管擴張反應與內生一氧化氮，但在罹患糖尿病的女性身上卻不見此現象。在罹患糖尿病的男性和女性身上，我們發現內皮相關的血管擴張現象(endothelial-dependent vasodilation)會降低，然後此現象在女性患者身上特別明顯。許多研究顯示，女性較男性來得少使用抗糖尿病治療，就算接受治療也較少達到預定目標，因此也增加了其發生中風和其他併發症的風險。
頸動脈與椎動脈剝離(carotid and vertebral dissection)
根據預估，頸動脈與椎動脈剝離會讓10-20%的年輕人發生中風。女性罹患椎動脈剝離(vertebral artery dissection)的機率比男性高出了3倍，且她們也擁有較高的死亡率和其他併發症風險。剝離(dissection)主要來自內膜撕裂(intimal tear)，此撕裂會引起非典型主動脈剝離(intramural hematoma)。內膜下剝離(subintimal dissection)可能導致狹窄，而外膜下剝離(subadventitial dissection)則可能形成動脈瘤(aneurismal formations)。如果能避免栓塞性併發症，患者將能有良好的預後並能在3個月內達成60-80%的疏通。
有些類型的外傷被認為是和「頸動脈或椎動脈剝離」相關。輕微外傷導致的頸部過度屈曲(hyperflexion)/過度延展(hyperextension)、頸椎整復(cervical column manipulation)、咳嗽、擰鼻涕等，都是疾病襲擊前的症狀。臨床表現主要是偏頭痛或頸部疼痛；頸動脈剝離患者可能會出現霍納氏症候群(Horner’s syndrome)，而椎動脈剝離患者則可能會出現暈眩、噁心、視覺障礙。若患者想避免出現栓塞性併發症，應立刻接受抗血栓治療(antithrombotic treatment)。至於應選用抗凝血藥物還是抗血小板藥劑，目前尚缺乏有關證據。加拿大一項登記研究指出，相較於使用維他命K 拮抗劑出現栓塞性併發症之機率8.3%，使用阿斯匹靈療法後的機率為12.4%。美國研究建議在急性階段使用維他命K 拮抗劑，歐洲研究則建議使用一些抗血栓治療。
阻塞型睡眠呼吸中止症候群(obstructive sleep apnea syndromes)
阻塞型睡眠呼吸中止症候群也是中風的風險因素。睡眠呼吸中止會讓人在白天容易感到疲勞，同時也會增加高血壓和心血管疾病（如中風）的風險。睡眠呼吸中止症的成因可能是缺乏中樞呼吸驅動或是上呼吸道閉塞。此情況較好發於男性。根據預測，24% 的青壯年男性和70%的年長男性會發生不同程度的睡眠呼吸中止；女性方面的話，7%的青壯年女性和56%的年長女性會發生不同程度的睡眠呼吸中止。在臨床試驗中，男性發生睡眠呼吸中止的現象較為顯著；有些研究指出，男女的發生比例為10:1。我們尚不清楚，此差異是因為男性健康問題較嚴重，或是因為女性通常未獲精確診斷。治療方式包含了持續在夜間使用正壓呼吸器(airway pressure)，有些研究顯示，此療法比口腔式裝置(oral appliances)來得有效。而嚴重的案例則可能需要進行手術治療。
偏頭痛(migraine)
女性較男性來得容易發生偏頭痛。有預兆的偏頭痛會增加中風風險。儘管此背後機制仍眾說紛紜，卻有假說認為這是因為顱內動脈受到壓縮，造成血流量減少，進而（在一些不幸案例中）導致永久性缺血。偏頭痛與中風的關係，在罹患「有預兆的偏頭痛」的年輕女性身上特別明顯，尤其如果她們還同時抽菸跟使用口服避孕藥的話。
賀爾蒙療法及懷孕期
口服避孕藥
早期（含高劑量雌激素的）避孕藥丸與中風有很強烈的關聯性。新型的避孕藥丸內含較低雌激素劑量，風險也較低。在一些世代研究(cohort study)中，甚至沒有發現任何中風高風險。在病歷對照研究9case control studies)中，其發生缺血性中風的風險較高（約為2.7），不過發生出血性中風的風險則無增加。
賀爾蒙補充療法
在前十年的研究中，我們發現中年女性（尤其是那些腹部肥胖的中年女性）發生中風的機率增加了。賀爾蒙補充療法無法改善中風風險。實驗性動物中風模型顯示，發生損害時給予雌激素療法被認為與較小的損害相關，且實驗也顯示出雌激素的神經保護效果。不過，有關更年期女性使用賀爾蒙補充療法的總合型研究卻發現，更年期女性的中風風險提升了25%，且其更容易發生嚴重的缺血性中風。從腦血管風險的角度來看，經皮雌激素是管理賀爾蒙補充療法的最安全選擇。
懷孕期與產後期
中風造成大約12%的孕產婦死亡。高中風風險會出現在妊娠第三期，甚至在分娩時期（生產後6週）的中風風險還更高。不同的人口也會有不同的預估發生率，最高的中風發生率數據出現在亞洲及非洲。因為靜脈流及凝血系統的生理變化，孕婦會在懷孕期間逐漸發展出高凝血狀態。此外，身體總水量增加、將血液輸送到胎盤給胎兒等，這些都會導致孕婦的心輸出量、心搏量、心率增加。分娩時，孕婦的血流又會隨著低血量、血管壁阻力改變、低賀爾蒙量而劇烈改變，這可能也解釋了為何剛分娩完的孕婦擁有較高的中風風險。此發現也與非懷孕婦女的臨床表現相同。不過，更為常見的是靜脈竇栓塞所引起之中風，其治療會涉及肝素，有些更會涉及血管內介入治療。若胎盤發育不全，懷孕初期就會出現妊娠毒血症，這也會讓胎盤動脈中出現干擾式細胞滋養層攻擊，進而釋放出影響血管內皮的物質。這會導致血壓和蛋白尿(proteinuria)升高。同樣地，其也會增加中風和心血管疾病風險。
靜脈竇栓塞(sinus thrombosis)
除了頭痛之外，靜脈竇栓塞主要還會出現一系列神經症狀，像是顱內壓增加或局部障礙、視覺缺陷、痙攣。靜脈竇栓塞可能會造成出血性腦梗塞。大約75%的靜脈竇栓塞患者是女性，且此風險在懷孕期和產後期都會增加；同樣地，使用賀爾蒙避孕藥丸或是其他賀爾蒙療法也會增加此風險。透過正確的抗凝血劑治療，大約80%的患者會恢復良好。值得注意的是，懷孕期間禁止使用warfarin抗凝血劑藥物，因其會帶來高達20%的畸形效應，同時也會造成出血性併發症。如果需在懷孕期間使用抗凝血劑，會建議使用肝素和低分子量肝素。
臨床表現及診斷（clinical presentation and diagnosis）
蜘蛛膜下腔出血（subarachinoid hemorrhage，以下簡稱SAH）
SAH的臨床表現與其他中風的臨床表現很不一樣，因為其多半缺乏局部神經症狀(focal neurological symptoms)，而其主要症狀為突然的劇烈頭痛。患者通常很早發病，且發病第一個月內死亡的機率也較高（30%）。在年輕發病族群中，男性占了大宗，但在55歲以上發病族群中，則是女性占大多數。腦動脈瘤(cerebral aneurysm)是造成非創傷性SAH的主要風險因素。大約2%的人口會罹患小型腦動脈瘤。腦動脈瘤破裂的風險會隨著其大小、血壓及病患性別而有所不同，其中女性腦動脈瘤破裂的機率是男性的2倍。近期研究顯示，抽菸似乎會增加女性罹患SAH的風險，但對男性則無此影響。
中風表現(presentation of stroke)
中風的臨床表現會因人而異，不過病患通常會突然出現局部衰弱、半身不遂、言語困難、偏盲。如果後循環受到影響，病患可能會出現暈眩、複視、構音困難。男性和女性都會出現這些症狀。不過，這些症狀在男性和女性身上可能會有不同的顯現方式。許多研究顯示，女性到院時通常已出現較嚴重的症狀，她們的預後也較差，其返家獨自居住的機率也較低。不過，有些資料卻顯示出相反的結果。大多數女性罹患的是栓塞性中風(embolic stroke)，而多數男性罹患的則是小間隙腦中風(lacunar stroke)和動脈粥狀硬化性中風(atherosclerotic stroke)。可能是因為女性到院時已出現較嚴重的症狀，所以她們的預後會較差。
中風診斷(diagnosis of stroke)
中風是一種臨床診斷，此診斷是根據過往神經症狀的襲擊歷史及臨床發現（如半身不遂、偏麻、偏盲、運動失調、忽略症狀、言語困難）所做出的。男性和女性在診斷式檢查結果上並無太大差異。不過，我們卻該留意中風次類型中的性別差異。女性較容易罹患栓塞性中風，所以特別需要考慮到心房顫動（atrial fibrillation，以下簡稱AF）。此外，與年長病患相比，年輕病患較容易出現血栓塞、腦前剝離(precerebral dissection)、腦內剝離(intracerebral dissection)。應即時進行神經放射性檢驗（如CT scan或MRI）以便區別腦梗塞和腦出血。應注意的是，雖然CT scan能排除出血性中風的可能性，但其卻無法排除缺血性中風或SAH的可能性。若想排除後兩者的可能性，須在症狀（主要是頭痛）發生後的6-12小時內進行腰椎穿刺(lumbar puncture)及脊隨液有無的分析檢查。普通的CT scan大腦檢查，不一定能即早看出缺血性中風的腦受損情況，不過早期缺血性中風的腦受損情況，卻能輕易透過灌流性CT(perfusion CT)和擴散權重MRI(diffusion-weighted MRI)來呈現。然而，若是急性治療，腦內是否已出血才是最須考慮的因素。
臨床檢查(clinical work up)
若要檢視患者是否出現頸動脈狹窄，應執行超音波duplex檢查，也可以使用CT血管造影檢查(CT-angiography)。不過，需要注意的是，隨著年齡增加，腎功能也會惡化，而這對於需要顯影劑的檢查可能會是個問題。
中風病患都應接受ECG檢查。大約1/5的中風都起因於血栓塞(cardiac emboli)，而AF又是最常造成血栓塞的原因。我們需要謹慎地診斷及治療陣發性AF(paroxysmal AF)，尤其女性又擁有較高的血栓塞中風風險（儘管她們的AF發生率較低）。此外，中風往往也會同時併發心肌梗塞。
我們應追蹤糖尿病患者的血糖以便進行中風辨識及治療。此外，急性中風階段時，讓病患保持穩定的血糖也相當重要。另外，臨床檢查也應該包括吞嚥困難此一項目。
治療選擇
急性治療：血栓溶解(thrombolysis)
目前，針對出現中風症狀且即早送達醫療院所的缺血性病患，已有充足的治療方式。在病患出現中風症狀的4.5小時內，若其神經放射影像並無出現腦內出血現象，則常見的處置方式是透過靜脈注射「栓體舒注射液」Actilys(recombinant tissue plasminogen activator Actilys)。越快進行治療，成效也會越明顯。若在出現中風症狀的1.5小時內進行治療，約有36%的病人能恢復良好。
我們發現，在年齡介於18-80歲之間的患者身上，血栓溶解療法中的性別差異其實不大。一般來說，女性會比男性來得晚發生中風。在alteplase藥品據此註冊的隨機研究中，高達2/3的受試者都是男性。年齡介於18-80歲之間是研究的一項列入條件，而在這些18-80歲的中風受試者中，又以男性居多，且他們多半比其他女性受試者來得年輕。近期研究發現，血栓溶解療法在男性和女性身上其實並無成效差異。不過，有別於血栓溶解與心血管疾病的研究，有些研究卻發現，男性罹患併發症的比例較高，而女性出現再灌注(reperfusion)的比例則稍高。血栓溶解療法會在男性和女性身上出現相似成效。
針對Actilys藥物的使用，有些國家是有年齡限制的（意即80歲以上者禁用），這也導致多數罹患缺血性中風的女性無法接受血栓溶解治療，因為她們發生中風時多半年事已高。近期許多研究也指出，同樣的風險也出現在那些發生出血或其他併發症的年長女性身上。
預防性治療
缺血性中風的抗血小板療法。接受血栓溶解治療的病患，其在24小時內不應再接受抗血小板療法；另外，若患者的CT影像出現腦內出血現象，其也不應接受抗血小板療法。此外，在男性和女性病患身上，阿斯匹靈也是常見的急性處置方式。對預防二度中風（意即曾出現過缺血性中風或TIA）的患者來說，阿斯匹靈或clopidogrel（75毫克），甚至阿斯匹靈與「腦康平持續性藥效膠囊」(extended-release dipyridamole 200mg)的綜合治療，都是不同的治療選擇方案。在藥物動力學中，阿斯匹靈在大型表現容積中擁有較為迅速的分布，其也較易讓女性出現迅速水解現象。不過，在藥效動力學中，阿斯匹靈抗血小板則對兩性產生相同成效。目前，我們尚不清楚性別差異所造成的影響程度。在次級預防的臨床研究中，我們發現，不同的抗血小板療法卻會對兩性產生相同的效力。
維他命K 拮抗劑。出現AF或其他血栓塞現象的病患，應立刻接受抗凝血藥物治療。不過，若在發病後1-2週內，讓罹患大型缺血性中風患者接受抗凝血藥物治療，其很可能會發生出血性轉化(hemorrhagic transformation)。因此，合理的作法是延遲1-2週後再進行抗凝血藥物治療。如果使用warfarin抗凝血藥劑，則會透過INR來監控其成效。多數時候，我們不會規律地監控新型抗凝血藥物對血小板凝集(platelet aggregation)的影響，但這些藥劑多半會經由腎臟排出體外，因此追蹤腎臟功能就變得非常重要。許多國家的研究顯示，與男性患者相比，出現心房顫動的女性患者較少接受抗凝血藥物治療。常見的解釋說法是：因為這些女性病患通常年紀較長。對心房顫動者來說，年紀較長還是可以服用抗凝血藥物，只不過，年長者服用此藥物，會增加其發生血栓性併發症（如中風）的機率。懷孕婦女不應服用warfarin抗凝血藥物，因為此藥物極可能造成胎兒先天性缺陷。懷孕期間，可以使用低分子量肝素。
施德丁降血脂藥物(statins)。此類藥物適用於預防二次中風（意即曾罹患過缺血性中風或TIA）者。整合分析顯示，此類藥物對兩性都具備心血管的保護效果。男性可以服用施德丁來降低死亡率，且他們出現心肌梗塞和中風的機率也會降低。雖然女性服藥者的死亡率和中風率沒有下降，但她們血管重建和不穩定型心絞痛的發生機率卻降低了。不過，有些報告卻指出，接受施德丁治療的女性，其腦前或腦動脈狹窄的改善幅度會較男性服藥者來得大。許多研究也顯示，與男性相比，曾經中風或出現過TIA的女性較少接受施德丁治療，而這很可能是因為女性對藥物的不良反應又更為敏感。
高血壓治療。在中風急性階段，沒有顯見證據支持此治療能降低血壓。不過長遠來看，因為對男性和女性來說，高血壓都是重大的中風風險因素，所以維持血壓值正常化是很重要的事。在一項隨機臨床試驗的整合性研究中，我們發現，在中風後進行高血壓治療將能有效降低再次中風、非致命性中風、心肌梗塞等的風險（約可降低20-25%風險），且此結果適用於男性和女性。許多研究也指出，不論病人是否患有高血壓，高血壓治療藥物都對病人具保護效果。目前，我們尚不清楚哪一種藥物擁有最佳保護效果。多數證據顯示是血管收縮素轉化酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，以下簡稱ACE抑制劑）和利尿劑。值得注意的是，懷孕婦女不應服用ACE抑制劑和血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blockers)。
[1] “rapidly developing clinical signs of focal (or global) disturbance of cerebral function, with symptoms lasting 24 h or longer leading to death, with no apparent cause other than of vascular origin”