Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 495-503
失智之性別差異
Dementia
Hui-Xin Wang˙Miia Kivipelto
Aging Research Center, Department of Neurology, Care Sciences and Society, Karolinska Institutet and Stockholm University, Stockholm Sweden
對年長男性和女性來說，失智是最常造成身心障礙、收容安養、較低存活率的心理疾病。在年紀超過80歲的族群中，女性擁有較高的失智發生率及盛行率。女性和男性擁有不同的失智風險因素及結果，且其多半呈現出有利於男性的情況。流行病學及實驗性研究認為，雌激素能保護人體免於失智及阿茲海默症。然而，目前仍缺乏證據證實，賀爾蒙補充療法能預防失智。較少研究探討男性賀爾蒙是否能預防失智風險。儘管我們尚未充分瞭解性別差異的成因，意識到這些性別差異將有助於我們辨識失智風險族群，同時也會影響失智的預後，並能對疾病預防提供一些啟發。
失智是一種多重認知功能持續惡化（進而影響日常機能）的臨床症狀。阿茲海默症（以下簡稱AD）是最常見的失智症，其在所有失智案例中佔了50-70%，排名第二的血管性失智症（以下簡稱VaD）則佔了15-25%。
失智症盛行率會隨著年齡增加而有驚人成長。未滿60歲族群的失智症盛行率非常低，但60-64歲族群會上升到1%，而超高齡族群（≥95歲）則會上升到45%。失智症發生率也呈現出一樣的趨勢。對年長男性和女性來說，失智是最常造成身心障礙、收容安養、較低存活率的心理疾病。不論在開發中或已開發國家，隨著人口逐漸老化，失智症都會對家庭和社會形成巨大負擔。
流行病學
近年來，流行病學研究已讓我們對全球影響、風險因素、AD及其他失智症預防有了更全面的了解與認識。截至今日，只有年齡感受性(age susceptibility)和基因感受性(genetic susceptibility)是廣為眾人接受的AD／失智症風險因素。AD和神經退化過程中的性別差異，目前仍較少人探討，但若能對其有充分了解與認識，勢將能對疾病預防提供一些啟發。
失智症中的性別差異
盛行率
儘管失智症中的性別差異，往往出現分歧的研究結果，但在80歲以上族群中，女性罹患失智症的機率是高於男性的。近期一項單階段跨環節(one-phase cross sectional)研究也證實了此項觀察，該研究調查了7個中/低收入國家中11座城市的65歲以上居民（n=14,960），調查國家包含了中國、印度、古巴、多明尼哥共和國、委內瑞拉、墨西哥和祕魯。
儘管我們都知道，女性的存活優勢(survival advantage)比男性高，但這無法完全解釋為何女性擁有較高的失智症盛行率。我們知道，疾病過程會使盛行率增加，且也因為失智症的疾病過程很長，許多病患都在罹患失智症期間死於其他病因。針對失智症的預後，女性的風險概況也可能與男性不同；許多研究發現，罹患失智症的女性會比罹患失智症的男性來得長壽。因此，研究失智症中的性別差異發生率被認為是更為洽當的。
發生率
多數發生率研究採用相對較少的樣本數，且其所呈現的性別差異預測也存在著極大變化。荷蘭的一項追蹤研究發現，85歲以上女性族群擁有較高的AD發生率，但在VaD發生率上則沒有明顯性別差異。相同研究團隊也指出，在90歲以上族群中，男性罹患AD之風險是下降的，但在女性卻無此現象。而女性的總VaD發生率比男性來得低。一項大型整合分析(meta-analysis)已經證實了前述發現。女性擁有較高的AD發生率似乎僅限於歐洲研究成果，美國研究則指出AD發生率在兩性中是相同的。
這些發現不能算是方法論上的差異，而這也暗示了與AD相關之不同生命階段的病前暴露(premorbid exposure)──尤其是那些失智風險因素暴露──可能會對男性和女性產生不同影響。然而，在義大利及西班牙人口中，失智症的性別差異風險卻不顯著。許多因素──包含了類固醇賀爾蒙(steroid hormone)、大腦存款(brain reserve)、心血管及生活型態相關因素（表1）──都讓此關聯性顯得更為複雜。
表1 Modifiable factors associated with risk of dementia and AD 失智與阿茲海默症相關的可改善的危險因素
| Risk factors 危險因子 | Protective factors 保護因子 |
| Cerebrovascular disorders1 腦血管因子 | High education1 高教育程度 |
| Hypertension1 高血壓 | Physical activity1 體能活動 |
| Hypercholesterolemia1 高膽固醇血症 | Social and mental activities1 社會和心智活動 |
| Obesity1 肥胖 | Dietary unsaturated fat intake 飲食中未飽和脂肪酸的攝取 |
| Diabetes1 糖尿病 | Antioxidants 抗氧化劑 |
| Smoking 抽菸 | B12 and folate 維生素B12和葉酸 |
| Homocysteine 同半胱胺酸 | Fish oils 魚油 |
| Dietary saturated fat intake 飲食中飽和脂肪攝取 | Coffee 咖啡 |
| Depression 憂鬱 | Statins 施得丁藥物 |
| Psychosocial stress 心理社會壓力 | Antihypertensive medications1 抗高血壓藥物 |
| Head trauma 腦創商 | Estrogen？ 雌激素？ |
| Anti-inflammatory medications? 抗發炎藥物？ | |
| 1Factors with strongest evidence 標示1的因子為有強烈證據的因子 | |
賀爾蒙的角色
在前十年期間，實驗性研究提供了許多原因，解釋為何雌激素有助於保護人體免於認知衰退及AD。雌激素能保護及滋養神經，提升神經元的存活率，抑制細胞凋零（apoptosis），促進突觸（synaptogenesis）及突觸可塑性（synaptic plasticity）。此外，雌激素也可能提升膽鹼能系統（cholinergic system）的活動，促進大腦血流量、影響澱粉質代謝（amyloid metabolism）、降低氧化壓力（oxidative stress）等。
早期許多流行病學研究指出，停經後賀爾蒙療法（postmenopausal hormone therapy，以下簡稱HT）與較低的AD／失智症風險有關。一項整合分析指出，HT接受者的AD風險降低了34%（95% CI: 18-47%），不過該項分析也點出，許多研究都有研究方法上的問題（像是缺乏干擾因子控制、「健康使用者」偏差等）。隨機控制試驗（randomized controlled trials）尚未證實HT的保護效果。大型女性健康倡議記憶研究（Women’s Health Initiative Memory Study，以下簡稱WHIMS）指出，對於65歲女性及更年長（平均年齡69歲）女性而言，HT（包含或未含甲孕酮（medroxyprogesterone acetate）之雌馬激素）會增加失智症風險（HR 1.76; 95% CI: 1.19-2.60），而安慰劑則會增加她們認知衰退的風險。因為出現越來越多的非認知異常事件（像是心臟病、中風、肺栓塞、乳癌），倡議女性健康的HT試驗結束得比預期時間來得早（原定追蹤8.5年，實際追蹤5.2年）。近期的流行病學證據也支持以下看法：意即雌激素療法確實可能有助預防失智症（「健康細胞」假設）；在停經後的早期或中期階段進行賀爾蒙補充療法將有助於預防認知衰退，但若在晚年階段進行HT療法則可能會產生惡化結果。因此，HT療法對AD風險的影響可能可以根據以下因素進行修正：開始服用的年齡、距離更年期的遠近、女性本身的健康狀況。採用哪一類的賀爾蒙補充療法顯得極為重要，同時許多研究也不斷進行賀爾蒙補充療法的研發與改良，希望能降低其副作用（像是「選擇性雌激素受體調節物」，selective estrogen receptor modulators）。在未來，我們需要更多經過仔細設計的試驗，好讓我們確定HT的間隔時機（timing）、劑量（dosage）、組成（formulation）或施用方法（method of administration）是否真能降低失智症風險。
目前研究較少探討男性賀爾蒙在失智/AD風險中所扮演的角色。和雌激素一樣，許多實驗性研究已將睪丸酮視為一種內生的神經保護因素，其不僅可以在面對AD相關損害時增加神經元彈性，也可以抑制β類澱粉質的累積。隨著人口持續老化，性荷爾蒙是否能有效預防或減緩AD症狀也變得非常重要。若想在老化男性與女性身上成功使用HT療法，我們將需要更多研究來最佳化HT的關鍵參數，且我們也會持續從選擇性雌激素與雄激素受體調節物的發展中獲得益處。
大腦存款（brain reserve）中的性別差異
失智症中的性別差異也與大腦存款相關。大腦存款指的是大腦在應付持續性損傷時仍能維持充足運作的能力。文獻回顧資料似乎也支持以下假設：意即女性擁有較少的大腦存款，也更容易在臨床上顯現出AD病理徵狀；而男性則較能抵抗AD病理過程。在一份罹患AD之男性女性大腦影像研究中，與認知受損程度相同的男性相比，女性呈現出較少的腦代謝缺損（cerebral metabolic deficits），這也暗示了男性擁有較多的大腦存款。此也證實了先前的發現，意即在死亡前處於不同神經心理學退化層級的AD病人中，男性比女性擁有更多的纏結（tangle）和澱粉沉積塊（amyloid plaque）。在失憶型輕度功能認知障礙（amnestic mild cognitive impairment）患者身上，我們並沒有在海馬趾萎縮（hippocampal atrophy）中發現任何性別上的差異；不過，女性卻較男性容易出現認知障礙，這也暗示了女性較易在早期階段受到認知障礙的影響。我們尚未完全了解這些差異背後的生物性機制，不過它們某部分反映了以下事實：傳統上，男性享有更多正式教育、良好職業及休閒活動的機會，這可能因此讓他們擁有較多的大腦存款。動物性實驗資料也支持這樣的看法：病理學及記憶衰退現象中確實存在著性別差異（女性較男性來得早承受更劇烈的影響），而這也意味著其中還存在其他影響機制。
風險因素中的性別差異
隨著性別及年齡層不同，失智症風險因素的分布和盛行率也有所不同。
年齡
在80歲以上族群中，失智症盛行率劇烈增加，其中女性又比男性來得高。隨著年齡增加，失智症發生率也會劇烈成長，從60-64歲族群的「千分之1」人─年數（person-year）到90歲以上族群的「千分之70」人─年數（圖2）。在80歲以下族群中，男性和女性擁有相同的AD發生率；但在80歲以上族群中，女性的AD發生率比男性來得高。
家族聚集性（familial aggregation）
若直系血親罹患失智症，則其罹患AD的風險會比其他人高出10-30%。
脂蛋白E ε4基因型（Apolipoprotein E ε4 Genotype）
Apolipoprotein E (Apo E)主要包含3種亞型，其會轉換成3種對偶基因（alleles of the gene），分別是Apo E ε2、Apo E ε3、Apo E ε4。其中，Apo E ε4最常被認為是影響失智症風險的基因。目前，有關Apo E與失智症風險（Apo E-dementia risk）中是否存在明顯性別差異的證據仍相當有限。先前的一項研究指出，在總海馬病理（gross hippocampal pathology）及記憶表現（memory performance）上，Apo E ε4會對女性造成較大的惡化影響。對於認知正常者、輕度認知功能障礙者、罹患AD者來說，女性ε4帶原者有50%較高的機率發生認知損害（cognitive impairment）、較薄的皮質厚度（thinner cortical thickness）、較小的腦容量（brain volume）。但在男性ε4帶原者方面，此現象則只出現在輕度認知功能障礙族群。我們還需要進一步的研究來佐證上述發現。
血管性疾病（Vascular Disease）
心血管和腦血管疾病都被認為是AD的前置因子（predisposing factors）。這些疾病會減少大腦灌流（cerebral perfusion），導致大腦代謝下降、大腦損傷（brain lesion）進而引發慢性病理生理過程，而這些都跟AD有關係。除了明顯的腦梗塞（cerebral infarction）之外，較好發於女性的無徵狀性腦梗塞（silent cerebral infarction）也是損害認知的血管性因素。
血壓
與同齡的停經前期女性相比，男性通常血壓比較高。中年血壓升高會增加晚年罹患失智症及AD的風險，此項關聯在未接受降血壓藥物的患者身上特別明顯。顯示的資料證實，中年高血壓與以下三者相關：神經炎性斑（neuritic plagues）、神經元纖維纏結（neurofibrillary tangles）、嚴重的海馬趾萎縮（hippocampal atrophy）。不過，在60歲以上人口中，女性更容易罹患高血壓、糖尿病及其他併發症。通常，男性會較女性早10年罹患血管性疾病。停經前期女性的雌激素保護效果，以及年輕男性較易暴露並死於心血管疾病風險因素等，都解釋了停經前期女性的高血壓盛行率及總心血管風險的變化。關於晚年血壓及AD風險，追蹤研究則呈現出分歧的結果。有些研究認為並無明顯關聯性，有些研究則發現高AD風險與低舒張壓有關，意即晚年低血壓可能導致AD。因為AD潛伏期較長，且臨床前期階段的神經退化過程（neurodegenerative process）可能會使血壓降低，所以缺乏反向關聯（lack of an inverse association）可被視為疾病的結果。
糖尿病
第2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）更好發於女性。最近，越來越多資料顯示，第2型糖尿病與「老人失智症」、「AD」、「VaD」、「認知衰退」有關。在一份關於65歲以上白人女性社區居民的前瞻性研究中，作者指出罹患糖尿病的女性會擁有較低的基線認知功能（baseline cognitive function）、也較易發生嚴重的認知功能衰退。此外，與健康女性相比，罹患糖尿病長達15年以上的女性更容易發生認知衰退。
抽菸
相較於不抽菸者，抽菸者罹患失智症及AD的機率高達2倍以上。不論男女（也不論其家族中是否有相關病史），吸菸者的認知衰退機率都比較高。
酒精攝取
多數研究發現，適量飲酒能降低心血管疾病和認知障礙。在男性身上，輕微甚至適量飲酒能帶來好處。一份護士健康研究（Nurses’ Health Study）追蹤了一群相對高教育水準的女性長達2年，結果顯示適量飲酒者（一天一杯）在平均認知分數上表現得比不飲酒者來得好。酒精種類（紅酒或啤酒）沒有呈現出明顯的風險差異，風險差異也與Apo E基因型互動無關。此外，WHIMS也發現適量飲酒能帶來明顯的好處。不過，過度飲酒（尤其是盡情縱飲）卻會提高失智症風險。
休閒活動
普遍來說，年長男性較年長女性來得活躍，特別是在身體活動上。參與休閒活動能預防失智症發生，而那些能同時涉及身體、心理、社交等層面的休閒活動將可帶來最大的益處。關於休閒活動對失智症風險的影響，目前僅少數研究探討其中的性別差異。先前的瑞典雙胞胎研究指出，高度參與心智文化活動的中年女性承受較低的AD風險，但中年男性則無此現象。一項隨機取樣瑞典46-75歲族群的研究發現，在中年參與身體活動能保護女性免於老年時的認知功能退化，但此現象並不適用於中年男性。此外，在最年長（84歲以上）的族群中，性別可能會修正運動對認知障礙（cognitive impairment）的影響。與較不活躍男性相比，較不活躍女性發生認知障礙的機率高了2倍；與活躍女性相比，較不活躍女性發生認知障礙的機率更高達了5倍。前述結果也凸顯了多參與身體活動會替年長女性帶來重大好處。
飲食
許多飲食因素被認為是與AD/失智症相關。研究指出，富含多元不飽和脂肪、魚肉、多種維他命（像是維他命E/C/B12/葉酸）、抗氧化物（antioxidant）的飲食能預防AD。地中海型飲食也被認為與低AD風險有關。在飲食與失智症（diet-dementia）關聯中，尚無明顯證據顯示其中存在性別差異。
憂鬱症及壓力
憂鬱症和憂鬱跡象被認為是與失智症/AD風險增加有關。就連壓力也被視為是潛在的風險因子。這些發現相當有趣，尤其女性往往更常出現憂鬱或壓力相關症狀。不過，尚無證據支持這些關聯性中確實存在著性別差異。
關於結果的性別差異
近期一項研究指出，失智男性較失智女性來得容易出現併發症且死亡率也較高；另一方面，失智女性也較失智男性來得容易發生身心障礙。女性會比男性早喪失部分自主性，但在徹底喪失自主性上，則看不出任何性別差異。此外，因失智症住院的人口中，女性的住院天數也比男性來得長。這些結果顯示了，隨著兩性擁有不同的面向及階段，其失智症的發病時程也會有所不同。
結論
截至今日，失智症中的性別差異資料仍顯示出分歧的研究結果；不過，年長女性確實擁有較高的AD發生率及盛行率。我們發現，風險因素中確實存在著一些變異，同樣的狀況也發生在失智症的結果上。雖然已有許多研究探討失智症中的性別差異，但對於健康照護提供者和普羅大眾來說，察覺此差異卻是迫切重要的，因為性別差異不僅出現在風險因素中，也出現在失智症發病的臨床表現中。