Gisele Zandman-Goddard, Elena Peeva, Ziv Rozman, Ilan Ben-Zvi, Pnina Langevitz,
Yulia Shvartser, Daniela Amital, Howard Amital, Shaye Kivity, Merav Lidar,
Hedi Orbach, and Yehuda Shoenfeld
Sex and Gender Aspects in Clinical Medicine, 2012，101-124
Springer London Dordrecht Heidelberg New York
Sex and Gender Differences in Autoimmune Diseases
1. 系統性紅斑狼瘡 Systemic Lupus Erythematosus
Gisele Zandman-Goddard, Elena Peeva, and Yehuda Shoenfeld
1-1 流行病學 Epidemiology
全⾝性紅斑狼瘡（SLE）是原型多器官⾃體免疫疾病。其特徵在於B細胞和T細胞的異常
改變以及各種各樣的⾃⾝抗體發展。這種疾病主要影響育齡女性，⽽在這⼀年齡組中，性別分佈為9：1。男性較少受到狼瘡的傷害，⽽老年男性的診斷常常是拖延的。
已經有幾種不同的SLE風險因⼦組合被提出來。美體-美容的環境因素可能誘發女性的狼
瘡事件。證據表明，陽光照射，特別是曬傷和起泡會直接增加⾓質形成的細胞凋亡，從⽽導致過度的免疫反應。雖然軼事報告提到染髮劑、⼝紅、指甲油、⽇曬機和矽膠乳房植入物是疾病的觸發因⼦，但需要更多的證據才能建立起因果關係。⼀些證據表明，由於吸煙引起的免疫反應可能增加女性的狼瘡風險。
1-2 病理生理學 Pathophysiology
過去⼗年越來越多的證據表明，狼瘡實驗⼩鼠模型中的性別偏差會受到性激素和遺傳因⼦的影響。
性荷爾蒙 Sex Hormones
性激素對免疫系統有直接影響。雌激素和催乳素會改變實驗模型中的正常⾃⾝反應性B細
胞存活。
雄激素和睾固酮對免疫系統有保護作⽤。在⼀項研究中，與健康⼈相比，SLE男性患者的
雌⼆醇⽔平較⾼，睾固酮⽔平較低。
遺傳影響 Genetic Influences
關於Klinefelter症候群和SLE發展的報導都指出異常的雄激素與雌激素偏差，可能揭⽰了
性別相似性與差異。SLE男性中的Klinefelter症候群與⼀般男性⼈群相比，為14倍。此
外，XXY症候群中的額外X可能揭⽰了X染⾊體對⾃⾝免疫的影響。
X染⾊體影響造成器官特異性⾃⾝免疫疾病的主要畸變，如甲狀腺炎和原發性膽汁性肝硬
化（Primary Biliary Cirrhosis；PBC）。
1-3 臨床表現Clinical Manifestations
SLE的診斷是基於美國風濕病學會（ACR）標準。
臨床模式可能因性別⽽異。例如，在狼瘡男性和老年⼈患者中更常⾒的嗅覺受損。在⼀項研究中，雷諾⽒症、關節炎、⽩⾎球減少症、精神症候群和頭痛在女性狼瘡患者中更為常⾒，⽽⽪膚表現、⾎漿炎、腎臟受累和癲癇發作在男性中更常⾒。需要更多的研究以確定存在性別間的不同臨床模式。
賀爾蒙對臨床特徵的影響 Hormonal Influences on Clinical Features
許多證據表明內源性和外源性荷爾蒙對臨床狼瘡發展的影響。內源性的性激素⽔平在女性⼀⽣中是不同的，且也會受外源性的影響。⼿術停經或提早⾃然停經的⼈之SLE風險較
⾼。
從歷史上看，⼝服避孕藥被認為對狼瘡患者有害，甚⾄可能成為遺傳易感個體發展SLE的
觸發因⼦。最近，另⼀項臨床研究重新評估了⼝服避孕藥的潛在損害，發現其效果不⼤。
這可以藉由以前使⽤的顯著較⾼劑量（50微克）和⽬前使⽤的較低劑量（30-35微克）來
解釋。停經女性的SELENA試驗評估了HRT的安全性和紅斑狼瘡發作的可能性。結果令⼈⿎舞，因為如果發⽣紅斑狼瘡，也是輕微的。由孕酮組成的⼝服避孕藥在⾎栓形成或狼瘡發作的風險較低。
SLE女性可能在懷孕或產後出現疾病惡化，導致另外的雌激素⽔平波動再引起惡化。⼤量
資料表明，懷孕期間有嚴重active腎病的患者會更惡化甚⾄有⽣命危險，導致腎衰竭、流
產、增加的死亡率。SLE孕婦的發病率增加包括： active disease、腎蛋⽩尿、⾼⾎壓，
和⺟體對Ro / LA /⼼磷脂/β-2-糖蛋⽩I與狼瘡抗凝劑的⾎清抗體。這些⾎清標誌物應該在
懷孕前進⾏評估，以便識別具有⾼風險併發症的患者。
催乳素⾼峰值出現在泌乳期。⾼達20-30％的SLE患者俱有升⾼的催乳素濃度。
Bromocriptine是可阻斷催乳素分泌的多巴胺拮抗劑，可防⽌懷孕期間的狼瘡發作和⺟體
胎兒併發症。
有關男性和女性疾病嚴重程度的研究有⽭盾。然⽽，在LUMINA研究中，SLE對男性的傷
害更普遍也更⼤。⼤多數男性具有正常的性腺功能，這可能會在免疫抑制療法如
cyclophosphamide後受損。狼瘡男性和女性的睾固酮濃度都普遍較低。
⽬前尚不清楚性別和激素差異如何影響狼瘡模式或疾病嚴重程度。在具有常規風險因⼦（包括肥胖、吸煙、⾼⾎壓和家族史）的男性SLE患者中，動脈粥樣硬化事件也更為常⾒。最近在台灣的⼀項研究中則報導了男性⽣存較差。
1-4 醫療處置 Management
SLE治療包括各種各樣的治療⽅法。 FDA最近批准了SLE的第⼀個標靶治療。
在已經批准的藥物試驗中沒有對性別進⾏分析。其中⼀些藥物（Benlysta除外）⽤於其他
⾃體免疫性疾病，並沒有報導出性別偏⾒反應。在Belilumab的研究中，⼤多數研究組是
代表這種疾病的女性。
1-5 小結 Outcomes
在最近對388例SLE患者的回顧性研究中，男性性別與死亡率增加有關。在另⼀項研究
中，評估了2,614例主要為男性SLE患者的住院治療，男性有較多的住院、住院時間較
長、升⾼的1年死亡率。男性也有不同的併發症，包括腫瘤和⼼肌梗塞。其他研究則沒有
⽀持死亡原因或死亡率的性別差異。
2. 系統性硬化症 Systemic Sclerosis
Ziv Rozman and Gisele Zandman-Goddard
全⾝性硬化症（SyS）是⼀種危及⽣命的⾃體免疫疾病，明顯的女性居多，其特徵是特異
性⾃⾝抗體存在時造成主要內臟器官的⾎管損傷與⽪膚的纖維化。
根據ACR的分類標準，要診斷出SyS，必須滿⾜⼀個主要標準（接近MCP或MTP的⼿指
厚度）或3個次要標準中的2個（硬⽪病sclerodactyly、凹陷性疤痕digital pitting scars，雙側肺纖維化bibasilar pulmonary fibrosis）。
2-1 流行病學Epidemiology
SyS的發病率從7萬到489萬，其發病率從0.6到122 /百萬/年。美國（1990年）和澳⼤利
亞（1999年）的流⾏率⾼於⽇本和歐洲。美洲原住⺠部落和非裔美國女性的比例特別
⾼。在⼀些地區（安⼤略省、羅⾺、倫敦附近的機場），通常有⼤量的SyS病例（比預期
⾼3、5或1000倍）。沒有確定的關鍵決定因素；然⽽，與環境污染物質有關。硬⽪病患
病率在每百萬⼈4⾄489例之間。在⼀些研究中，SyS以5：1的比例增加了女性的主導地
位。在⾺來⻄亞，為期6年的回顧性研究顯⽰，61例SyS中有55例為女性。⼤多數成年⼈
被診斷出的年齡為30-50歲。
2-2 病理生理學 Pathophysiology
實際臨床疾病的前病理過程僅被部分理解。與環境觸發有很強的聯繫。
血管和內皮細胞 Vascular and Endothelial Factors
⾎管與內⽪細胞變化似乎是疾病發展的第⼀步。這是由內⽪素、炎症介質和超氧化物陰離⼦介導的。⾎管細胞毒性因⼦引起粘附分⼦的表現。這些反過來導致炎性單核細胞遷移到細胞外基質中。疾病的病理機制仍有許多是未知的。另⼀個理論是，感染後，分⼦模擬造成⾃⾝抗體的形成。推定這些⾃⾝抗體與成纖維細胞上的⾎⼩板衍⽣⽣長因⼦（PDGF）受體結合，導致其活化。
遺傳因素 Genetic Factors
–
荷爾蒙的影響 Hormonal Influence
性別差異與女性居多可能可由性激素差異、X染⾊體不活化或微嵌合體來解釋。
女性性激素β-雌⼆醇會增強SyS患者成纖維細胞粘附分⼦上的某些細胞因⼦的表達：⽩細
胞介素（IL-1）、腫瘤壞死因⼦（TNF，IFNγ）。這反過來可以解釋女性較⾼的發病率。
儘管⼝服避孕藥（OC）和狼瘡發展的關聯是眾所周知的，但外源性雌激素對SyS影響的
數據很少。⼀例報告說有⼀名女性患有雷諾⽒症幾⼗年，當她因⽉經過多開始OC治療，
疾病進展到⼿指潰瘍，並確診患SyS。這⼀發現可能表明OC藥物會加速疾病進展的理
論，但需要進⾏世代研究。
偏斜的X染色體 Skewed X Chromosome
在SyS患者中，末梢⾎球細胞在⾼達90％的病例中會表現出偏斜的X染⾊體。偏斜定義為
在特定組織之多數細胞中相同的X染⾊體（⺟體或⽗⺟）的不活化。因為在許多⾃體免疫
性疾病中，X染⾊體上的非⼈源性基因不活化有部分造成了⾃體免疫疾病的病理形成，所
以這種機制在SyS發展中可能是重要的。 X染⾊體基因的傾斜可能導致⾃⾝耐受性的喪
失，導致幾種免疫性疾病如SyS和甲狀腺相關的免疫疾病。 X染⾊體不活化會藉由DNA甲
基化過程⽽發⽣。
微嵌合體 Microchimerism
在懷孕期間，少量來⾃胚胎的幹細胞穿過胎盤讓⺟親暴露於胎兒抗原。由於臨床疾病的⼀些相似之處，有⼈認為SyS的觸發因⼦可能類似於移植物抗宿主（graft versus host，
GVH）疾病。在這個假設中，胎兒（移植物）細胞會在類GVH反應中對⺟體（宿主）施
加免疫反應。由不確定事件引起微⼩細胞對受體耐受性的分解可能導致這些細胞的活化，進⽽引起同種異體移植反應，其臨床表現可稱為⾃體免疫性疾病。
這個理論受到幾個問題的挑戰，包括：與SyS型相比，GVH反應中硬化模式的差異；男性患者和未成年女性被診斷患有SyS，但在GVH反應中的雷諾⽒症卻是罕⾒的。
環境因素 Environmental Factors
有⼈提出了暴露於⼆氧化矽、⽯油基產品如油漆稀釋劑、溶劑和導致SyS與類SyS疾病發
展的苯之間的關聯。由於這些發現，男性的職業暴露風險較⾼，環境因⼦促成SyS的發
展。在研究1995年⾄1999年期間發⽣SyS的職業風險研究中，有83名女性在接觸清潔產
品後發現SyS發病的風險增加，但沒有辨識出具體的物質。
不同的研究表明，暴露於溶劑的個體在⾎清中具有抗Sc170抗體，進⼀步加強了暴露於這
些物質在疾病發展中的部分理論。
有些病例被描述為矽膠植入物（職業接觸⼆氧化矽和SyS）中的滲漏，然⽽，在女性進⾏
乳房增⽣成形術的研究中，發展出⾃體免疫疾病（包括SyS）的相對風險並不顯著。
2-3 臨床表現 Clinical Manifestations
SyS是根據內臟器官的⽪膚表⾯積和內臟器官involvement⽽分類。為確定⽪膚硬化的發
⽣，使⽤Rodnan評分。該評分是由17個區域的⽪膚涉入之嚴重程度從0到3分級的。SyS
包括限制型硬⽪症，最常⾒的是與CREST綜合徵以及瀰漫型有關，常有內臟牽涉其中
（腎、胃腸、肺、⼼臟）。對女性診斷的時間通常比男性更長。然⽽，在男性中，包括內臟參與的表現通常會在疾病進展的早期出現，即使是在有限制型硬⽪症的情況下也⼀樣。
在女性中，關節痛和關節炎比男性更常⾒，⽽在男性中，鈣質沉積（作為CREST綜合徵
的⼀部分）是更常⾒的早期表現。此外，雷諾⽒症在女性中比男性更為頻繁。
在兩性中，都性功能障礙的報告。在女性中，這是由陰道潤滑減少或陰道狹窄引起的，⽽在男性會發⽣勃起功能障礙，有時可作為該疾病的⾸次表現。
調查SyS左⼼室⼼臟功能的研究發現，男性發⽣LV功能障礙的風險⾼於女性，且反映出預後不良。
2-4 妊娠期疾病表現 Disease Manifestation in Pregnancy
懷孕和早產的問題是有爭議的。在與270名女性進⾏的⼀項研究中，檢測到與對照組相
比，墮胎相對風險為2.1。分析SyS患者的胎盤組織，檢測到異常的⾎管重塑，導致早產
或⼩型⾜⽉嬰兒。另⼀⽅⾯，在對150名SyS女性進⾏的不同研究中，沒有發現流產的重
⼤風險。在仔細計劃的懷孕中，仔細監測⺟親，流產率沒有差異。然⽽，在發⽣腎臟危險的活動性疾病期間會有增加的風險存在，需要密切監測。
2-5 醫療處置 Management
⽬前性別對管理的影響之研究證據很少。 SyS的治療仍然是器官導向的。被證明有效的療法包括：腎臟：在腎臟危機中，ACE抑製劑／ARBs的抗⾼⾎壓治療改善了⽣存期，甚⾄可以預防腎損傷。胃腸道：最常⾒的問題是胃食道逆流，其中氫離⼦幫浦阻斷劑應與紅黴素⼀起處⽅。在較不頻繁的吸收不良表現中，應給予抗⽣素以避免細菌過度⽣長。
肺：如果肺部表現為肺泡炎，⽤類固醇治療和免疫抑製劑及時治療可能是有益的。如果發⽣肺動脈⾼壓，sildenafil 和／或 bosentan是選擇的治療⽅法。在⼀項研究中，停經後的SyS女性使⽤HRT，發⽣肺動脈⾼壓的可能性較⼩。這個機制仍是未知的。
⽪膚：局部⽪膚增厚和纖維化可以⽤紫外線A光療法治療。全⾝性抗胸腺細胞球蛋⽩和
mycophenolate mofetil可能對⽪膚症狀表現具有益作⽤。
在男性中，對SyS的診斷是繼發於肺纖維化或其他嚴重併發症，導致住院死亡率較⾼。
有⼀研究對從症狀開始到雷諾⽒症出現的診斷時間進⾏了回顧，女性患者的診斷延遲明顯。這表明男性疾病的進展更快，這解釋了住院患者cohort中的男性診斷病況更嚴重，⽽女性的併發症較輕微的現象。
2-6 小結 Outcomes
伴隨⼼臟系統問題代表⼀種不良預後因⼦。
伴隨肺和⼼臟問題的診斷在超過65歲的SyS患者中最常⾒。
即使在限制型硬⽪症的疾病表現中，伴隨內臟問題的男性較多且通常預後較差。另⼀⽅⾯，在女性中，疾病進展緩慢，但住院時間更長。在⼀項檢查住院⼈數的研究中，有⼈指出，females were hospitalized 4.5 more than males。在⼀項檢查平均住院時間的研究發現，女性住院時期較男性短。
3. 原發性薛格連⽒症候群 Sjögren’s Syndrome
Ilan Ben-Zvi and Pnina Langevitz
3-1 流行病學 Epidemiology
原發性薛格連⽒症候群（ Sjögren’s Syndrome，SS）的患病率在歐洲⼀般⼈群中估計為
0.5％-1％。平均發病年齡是40多歲。雖然它發⽣在所有年齡組。⼗名SS病患中有九⼈是
女性。這種差異的原因尚不清楚，但相信性激素在SS的發病機制中有著重要的作⽤。
Sjögren’s症候群也與其他⾃體免疫疾病（繼發性SS）有關，包括SLE、SyS、類風濕性
關節炎（RA）、混合性結締組織病（MCTD）、炎性肌⾁疾病、⾃體免疫肝病和⾃體免
疫性甲狀腺疾病。繼發性SS中的女性與男性比例與原發性SS相同。
⽬前關於SS流⾏病學與性激素的研究證據很少。在⼀項流⾏病學研究中，曾懷孕的女性
患有SS的頻率比無⾃體免疫性疾病史的女性⾼出2.2倍，這意味著性激素，特別是雌激素
和孕激素可能在SS發病機制中起作⽤。
3-2 病理生理學 Pathophysiology
薛格連⽒症候群的特徵是外分泌腺的慢性淋巴細胞浸潤，導致唾液腺和淚腺萎縮，臨床上出現⾓膜結膜炎和⼝腔乾燥症。SS發展易感性的性別差異似乎存在於不同⼩鼠模型中，且性激素在SS的外分泌腺病理學中起作⽤，如下所述：
雄激素缺乏症 Androgen Deficiency
雄激素可調節淚腺和瞼板腺功能，與健康對照組相比，發現SS女性的⾎清雄激素⽔平較
低。在⼈類中，雄激素可增加腺泡細胞在健康唾液腺中的分化，但在SS唾液腺中則無
法，進⽽導致腺泡萎縮。 Sjögren’s症候群的唾液腺是有缺陷的，無法將脫氫表雄酮
（dehydroepiandrosterone，DHEA）轉化為更活躍的雄激素DHT。此外，男性中的抗雄
激素治療與瞼板腺病、淚液減少以及功能性乾眼症有關。
高催乳素血症 Hyperprolactinemia (HPRL)
SS患者的催乳素（PRL）⽔平顯著⾼於對照組。根據這些研究，原發性SS患者的HPRL
率在3.6％〜45.5％之間。在⼀項研究中，PRL⽔平在疾病持續時間、⾃⾝抗體⽔平或活
體組織切片局灶性評分無關，但與內臟器官疾病評分相關。其他研究沒有發現全⾝性表現與PRL⽔平之間的相關性。HORL是被假設反映疾病病理學，⽽不是存在患者的⼀個⼦集中（subset）。此外，檢視33例HPRL女性和19例正常PRL⽔平女性的⾎清中循環⾃⾝抗體顯⽰，⼤多數HPRL女性⾄少有⼀種⾃⾝抗體，其中抗SS-A / Ro的滴度升⾼頻率⾼，⽽正常PRL女性則沒有⾃⾝抗體。此外，PRL受體會在導管內⽪細胞中表現，其中PRL顯⽰會上調蛋⽩酶，導致SS患者的陰唇腺泡上⽪細胞的蛋⽩⽔解活性和基底膜的破壞。
雌激素缺乏症 Estrogen Deficiency
雖然SS在女性中比男性更為頻繁，但雌激素對SS的發展具有保護作⽤。雌激素會改善T
細胞介導的唾液腺炎，並抑制淚腺細胞死亡。此外，卵巢切除⼩鼠會導致SS病症的模
擬，⽽無法合成雌激素的芳香酶缺陷⼩鼠會類似⼈類SS唾液腺中發⽣的B淋巴細胞破壞性浸潤。此外，進⾏乳癌⼿術並⽤芳香酶抑製劑治療總雌激素消耗的女性，會傾向於發展具有升⾼抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）滴度的乾燥症候群（sicca
syndrome）。
3-3 臨床表現 Clinical Manifestations
SS主要表現為⼝腔乾燥症和乾眼症。然⽽，雖然罕⾒，但其他粘膜組織可能也會受到潛
在影響，如內臟器官。
在SS患者中有注意到基於性別的免疫學標誌物和外源性表現差異（EGM）；具有SS的女性患者似乎表現出更⾼的ANA滴度，特別是抗SS-A / Ro的抗體，以及更⾼的紅⾎球沉降率。女性患者似乎比男性患者更頻繁地遭受EGM（例如疲勞、關節炎）。在SS的各種
EGMs中，女性雷諾⽒症和⾎管炎的頻率明顯⾼於男性，可能是因為性激素會對⾎管造成
影響。
3-4 醫療處置 Management
治療SS可以分為三個獨立的⽅⾯：1. 眼睛乾和⼝腔乾的局部治療。2. 對SS全⾝症狀的治
療。3. 疲勞、認知模糊和疼痛綜合徵的治療。
尚未有根據患者性別對治療反應的研究，在某種意義上，女性和男性之間沒有已知的差異。然⽽，由於雄激素缺乏在SS發病機制中起核⼼作⽤，有⼈研究了雄激素補充對女性SS患者的作⽤。 ⼀項DHEA與安慰劑的early pilot trial顯⽰，雄激素替代有對⼝乾症狀的作⽤，但不影響刺激的唾液流和乾眼症狀。其他研究表明，疲勞、精神健康和憂鬱情緒均有改善，但安慰劑組也發現這些改變。然⽽，最近的⼀項隨機對照雙盲研究發現，在停經後女性中，DHEA治療期間的⼝乾症狀有所降低。
3-5 小結 Outcomes
總體⽽⾔，患者的疾病進展差異很⼤。⼀些患者僅經歷了緩慢進展和輕度不適，⽽其他患者可能會有更嚴重的症狀和發展器官疾病。與普通⼈群相比，SS患者發⽣淋巴瘤的風險較⾼。特別是女性的邊緣細胞淋巴瘤發展風險更⼤。迄今尚未報導疾病進展中性別差異的⼀致性。
4.纖維肌痛 Fibromyalgia (FM)
Yulia Shvartser, Daniela Amital, and Howard Amital
纖維肌痛（Fibromyalgia，FM）是影響肌⾁和軟組織的慢性疾病，其特徵在於對稱瀰漫
性肌⾁疼痛。⽬前尚不完全了解病因。纖維肌痛的診斷是使⽤ACR分類標準（1990），
其包括18個解剖部位中的11個廣泛肌⾁骨骼疼痛和過度壓痛（tenderness）。然⽽，最近出現了新趨勢，將諸如疲勞、認知障礙、睡眠障礙和情感合併症（affective
comorbidities）等疾病的其他⽅⾯納入診斷中。
4-1 流行病學Epidemiology
– FM的發病率在女性中為1.8-3.4％，男性為0.3-0.5％，在60〜79歲中的女性患病率達到
7％，廣泛性疼痛在女性中是兩到三倍的常⾒。以前，FM被認為是年輕女性的症候群，可能是因為老年⼈的疼痛會藉由X光檢查結果⽽被診斷推測為與年齡有關的關節炎，但若同樣狀況在年齡較輕的病患中就會被認為是FM。FM是⼀種主要在女性中觀察到的疾病，在控制年齡和⼼理因⼦後，性別仍是該狀況的預測因⼦。在最近⼀項研究中，與憂鬱症男性相比，憂鬱症女性的FM患病率和壓痛點（tender points）更⾼。即使研究中的男性憂鬱症嚴重程度較⾼。在最近⼀項研究中，經前焦慮障礙的女性在各種量表的得分都較⾼，具纖維肌痛的特徵，從⽽顯⽰出這兩種疾病間的重疊。
4-2 病理生理學 Pathophysiology
FM的病因尚待闡明，但提出了⼀些理論。⼼理社會因素對FM有重要作⽤。憂鬱症患者多
受FM和其他慢性疼痛症候群的影響，且與男性相比，女性憂鬱症患病率更⾼。憂鬱症女
性與憂鬱症男性相比，FM的發病率略⾼，表明⼼理病理學不是唯⼀的因素。 FM與⼼理
狀況密切相關，包括體化症（somatization disorders）、焦慮和憂鬱，且更常⾒於收入較低、未完成⾼中學歷和離婚狀態的患者。
根據雙胞胎研究，FM症狀似乎與遺傳有關，⽽男女之間沒有差異。
動物和⼈類研究表明，外周⾕氨酸受體的激活在肌⾁疼痛中具有重要作⽤。⾕氨酸的作⽤似乎在女性中比較占主導地位，也許是由於雌激素參與調節⾕氨酸相關的作⽤。與健康對照的女性相比，FM女性在黃體期期間經歷更嚴重的疼痛。然⽽，在涉及1178名女性的⼤型流⾏病學研究中，11.2％有廣泛的疼痛。在這項研究中，沒有發現荷爾蒙因⼦與疼痛症狀強度或經歷疼痛的程度有關。
有觀察到FM女性患者的異常⾃主神經功能和增加的交感神經活動，如⼼率變異性測量中
所述。 FM女性患者24⼩時期間的⼼率變異性較低，然⽽，與男性患者和健康女性相比，
她們的平均⼼率較⾼。FM患者往往會有對負⾯⽣活事件史的描述；像是兒時受虐、創傷
或焦慮有關的創傷後障礙症候群（posttraumatic stress disorder，PTSD）。
4-3 臨床表現 Clinical Manifestation
觀察到最多的症狀是肌⾁疼痛、疲勞、睡眠障礙和頭痛，並經常伴有⼼理症狀，如憂鬱症、焦慮症和誇張的⾃體觀感（Somatic Concern）。這種疾病對⽣活品質有重⼤影響，可引起顯著的不適。
FM經常伴隨其他實體（entities），如慢性疲勞症候群、顳下頜關節疾病、偏頭痛、⼤腸
激躁症或膀胱症候群，且這些疾病條件間沒有離散的邊界（discrete boundary）。此外，我們經常遇到FM繼發於其他慢性疾病，特別是⾃體免疫性疾病。
男性和女性的FM患者報告類似症狀，但是患病率和嚴重程度不同。據報導，雖然疼痛嚴
重程度相同，但男性對健康的看法有較⼤的限制，他們報告更多的限制、感覺不健康、更殘疾。另⼀⽅⾯，女性因為疼痛⽽感到更多的⽣活困擾。在另⼀項研究中，儘管疼痛強度沒有差異，但與健康男性相比，健康女性也報告較多的因運動誘發的疼痛所導致的更多的⽣活困擾。
在芬蘭雙胞胎世代研究中，根據所報告的症狀，挑選出⼀組可能是FM患者的受試者。在
憂鬱症和睡眠障礙沒有發現性別差異。男性和女性FM患者的⼼理性因素明顯多於健康對
照組。雖然男性患有FM的報告較少，但在⼀個美國患者cohort發現，焦慮、壓⼒和憂鬱
率卻相似。
女性表現出比男性更強烈的情緒障礙關係，主要的殘疾是來⾃疼痛和健康狀況。在患有嚴重憂鬱症的情況下，發現FM女性患者的壓痛點較多，⽽在男性中則沒有發現相關性。這些結果可能意味著女性憂鬱症的表現伴隨更多的體化症狀（somatization symptoms）。
有幾篇研究報告暗⽰，與男性相比，女性在壓痛點及控制點的壓⼒閾值較低。
女性似乎不僅受到FM的影響，⽽且還受到其他慢性疼痛狀況的影響，如背痛和頭痛，還
有其他不明原因的慢性症候群，如⼤腸激躁症和慢性疲勞。
4-4 醫療處置 Management
不只是男性和女性的症狀似乎不同，性別也改變了醫師診斷FM的⽅式。最近的⼀項研究
表明，風濕病學家僅對29％的女性和55％的男性是使⽤ACR分類標準進⾏診斷。他們更
有可能尋找⾝體檢查結果（疼痛點）來⽀持他們在男性中的診斷。這個發現的問題是，這是出於性別⽣理差異的結果，或者只是診斷感知的差異，使醫⽣較難為男性診斷出FM。
在FM中沒有⼀種單⼀的治療⽅法是有效的，多學科⽅法對於獲得最佳結果是必要的。治
療包括患者教育、有氧運動、認知⾏為治療、⽌痛劑、抗憂鬱藥和抗癲癇藥物，以及對共病（comorbid illnesses）的治療處理。
FM應採取多學科的⽅法以達到最佳治療效果。治療包括藥理、⾝體和⼼理⼲預。在藥物
使⽤模式中，沒有顯⽰出顯著的性別差異，但在進⾏多學科疼痛復健，包括⽣理回饋、壓⼒管理和物理治療後，與男性相比，女性在⽣活⼲擾、社會功能和健康感知⽅⾯經歷了更⼤的改善。
鑑於情緒與殘疾之間的緊密聯繫，對女性的治療或許應該藉由認知⾏為技術來減輕⼼理壓⼒。儘管處於消極情緒中，仍應⿎勵女性多參與有意義的活動。運動被認為是減輕疼痛的有效⽅法，但健康女性為緩解肌⾁疼痛的運動量卻少於男性。
4-5 小結 Outcomes
在最近的整合分析中，對FM患者的結果檢查，將特徵和不同的治療⽅法內入考量後發
現，性別與治療類型（藥理對⼼理學）與結果無關。
5. 類風濕關節炎 Rheumatoid Arthritis
Hedi Orbach
5-1 流行病學 Epidemiology
成年⼈中的類風濕關節炎（RA）患病率為1％，多數研究中的RA患者有70％為女性。女
性與男性的比例通常在3～4：1左右。
在女性中，發病率從青春期開始隨年齡⽽增加，並於更年期達到⾼峰。在男性中，RA發
病率在第三⾄第五個⼗年是穩定的，70歲及以上則增加接近女性發病率。據Weyand等⼈
介紹，Mayo診所的⼀個cohort，在男性cohort中的發病年齡是更均勻分佈的。在36歲以
後，風險似乎與年齡無關。
吸煙是RA發病的重要風險因字，特別是類風濕因⼦陽性RA的男性。⼀年超過20包的⼤量
吸煙對兩性來說都是RA的風險因⼦。發展出⾎清陰性RA的女性吸煙者在發病時比非吸煙
者年輕。對女性進⾏的cohort研究只表明了RA和吸煙的關聯是依賴於女性的停經狀態。
根據上述數據，提出了具⽉經的女性可作為阻擋吸煙RF-RA路徑的⽣物效應調節劑。
5-2 病理生理學 Pathophysiology
賀爾蒙 Hormones
雌激素Estrogen
在懷孕期間，75％的疾病活動得到改善，女性RA發病率下降了70％。分娩後，多達90％
的患者復發。哺喂⺟乳會增加RA發病的風險。女性在產後發展RA的風險比其他時期⾼⼗
倍。懷孕期間的激素轉移與細胞因⼦分佈的變化有關。
在RA，⼝服避孕藥具有保護作⽤。與男性和停經前女性相比，更年期女性的RA嚴重程度
和疾病進展有所加劇。HRT在RA疾病活性上則有有益的影響。
男性RA患者與健康個體相比具有較⾼⽔平的雌激素。雌激素⽔平與疾病活動有關。在男
性RA患者中，發現較⾼⽔平的LH和FSH。然⽽，膠原誘導的關節炎動物模型表明，雌激
素會傾向降低關節炎的發⽣率和嚴重程度。
黃體激素 Progesterone
根據⽉經週期，RA女性患者與健康對照組的激素⽔平比較表明，RA女性患者孕激素明顯
降低。
雄激素 Androgens
更年期女性的雄激素產⽣會減少，包括DHEA脫氫表雄酮硫酸酯（DHEAS）、雄烯⼆酮
和睾固酮。 RA在45歲以下的男性不常⾒，但會隨年齡⽽增加。
主要組織相容性基因 Major Histocompatibility Genes
年輕的男性患者有較⼤的RA遺傳風險因⼦以達到疾病發作的⾨檻。
具有受RA影響兄弟的女性患者與沒有受RA影響兄弟的女性患者相比，具有顯著更⾼的抗
anti-citrullinated peptide antibodies（ACPA）滴度，且更可能是shared epitope（SE）陽性。
5-3 臨床表現 Clinical Manifestations
RA的特徵是⼿或腳出現幾個⼩關節的對稱滑膜炎。
對RA患者的長期隨訪研究表明，男性性別被發現與糜爛和骨損傷相關的更嚴重RA有關，
且與由類風溼性結節（rheumatoid nodules）、肺部參與和⼼包炎表現的更多關節外疾病
相關。乾燥症候群（sicca syndrome）則在女性RA中更為頻繁。在男性中，所涉及的關
節為較近端的。
⼿部功能檢測（grip ability test，GAT）在RA診斷⽅⾯具深刻影響，通常3個⽉內會有顯
著改善，3年後則趨於穩定（但仍受影響）。正如預期的那樣，女性平均的抓⼒比男性有
明顯較低。
觀察性研究表明，RA女性的狀況比男性差。幾項研究發現，女性報告的症狀更嚴重、殘
疾程度更⾼，且⼯作障礙較多。類風濕因⼦在兩性中同樣普遍，類風濕結節在RA男性患
者中顯著更常⾒，⽽糜爛則在RA女性患者中顯著較常⾒。作者得出結論，RA疾病活動中
的性別差異可能來⾃於疾病活動的測量，⽽不是RA疾病本⾝的活動。
與男性相比，RA女性更加情緒化，有較多RA女性報告關於情感層⾯的健康感知。在具有
顯著功能障礙和暴露於⼯作壓⼒的就業RA患者中，男性和女性都有同樣風險的情緒困
擾。在有⼯作的RA患者中，性別差異的主因是⾝體功能的差異。
5-4 醫療處置 Management
RA治療涉及多⾯向且具有幾個漸進的步驟。診斷後應儘早使⽤改變疾病的抗風濕藥
（DMARDs），包括methotrexate、salazopyrin和plaquenil。
與男性患者相比，全科醫⽣（GR）將RA女性患者轉介到早期關節炎診所是有顯著延誤
的。可能的解釋包括，女性對症狀的抱怨是肌⾁骨骼部分的，或男性患者要求較⾼、女性患者的症狀較輕微。
QUESR-RA研究沒有發現女性或男性在服⽤prednisone、methotrexate和biologic agents
存在顯著差異。對兩種性別的初始治療延遲在不同國家都有相似狀況。
⼀項進⾏RA患者、風濕病學家和⼿術外科醫⽣對類風濕⼿⼿術適應症和結局的態度分析
發現，醫⽣認為，女性比男性更重視⼿部功能和美觀，所以女性更會選擇⼿術。但男女都同樣願意接受⼿術。然⽽，女性更關⼼不良風險因⼦，包括潛在的疼痛和⼿術造成的不便。
5-5 小結 Outcomes
根據Lombardy Rheumatology Network（LORHEN）登記的⽤抗TNF劑、GISEA和英國
登記處治療的患者，RA男性患者從抗TNF治療中獲益多於女性，緩解反應率與男性性別
相關。
關於年齡和性別對RA死亡率影響的⽂獻回顧發現，RA死亡率與性別和年齡無相關性。
45歲以下因RA⽽獲得永久性國家⼯作殘疾（Work Disability，WD）養老⾦，女性比男性
⾼4倍。教育⽔平低、疾病持續時間長、⼼理健康狀況較差也與WD呈獨立相關。無法⼯
作的女性之⾝體功能是較低的，修正的HAQ和SF-36得分較差。作者認為，在懷孕計劃期
間，⽣育年齡的女性暫停了⼤多數對RA的治療，其中許多女性在分娩後是直到疾病再發
作才⼜開始治療。
RA患者對與配偶／伴侶的交談之互動的感知，可在⼀系列結果中預測健康度。總體的互
動以及與伴侶的互動都預測了男性和女性的憂鬱症狀較少，但對女性來說，在與⾃我的關係上，比對男性更為重要。
RA會對性⾏為造成侵擾，這與男性和女性RA患者的⾝體殘疾、疼痛及憂鬱症有關。女性
患者與男性患者相比，似乎具有較低的可動性和⾃我照護⽔平。⽽RA會對男性與女性的
性⾏為侵擾⽔平則無差異。
6. 僵直性脊椎炎 Ankylosing Spondylitis
Shaye Kivity and Merav Lidar
6-1 流行病學 Epidemiology
僵直性脊椎炎（Ankylosing spondylitis，AS）發⽣在全球範圍的流⾏率為0.1％⾄1％，具體取決於區域遺傳和環境因⼦。從歷史上看，AS被認為影響男性比女性多出⼗倍；然
⽽，最近的流⾏病學研究顯⽰，男性與女性的比例約為2～3：1。
6-2 病理生理學 Pathophysiology
遺傳因素 Genetic Factors
90％的AS患者攜帶HLA-B27基因，使該疾病成為最強⼤的遺傳相關風濕病症狀之⼀。有
些⼈認為，這種疾病可能傳播X-linked的特徵。也就是說，女性患者的⼀等親有較⼤的AS風險，AS女性的後代比AS男性的後代更容易受到疾病影響，⽽⽗親有AS的兒⼦比女兒⾼出2.5倍可能性患有AS。對女性傳遞這種疾病較強勢的另⼀個可能解釋為遺傳負荷理論（genetic load theory）。根據這⼀理論，為表現出疾病，女性需要積累比男性更多的遺傳負荷，從⽽就有較多的有害基因會潛在地傳遞給⼦女。
荷爾蒙 Hormones
荷爾蒙藉由其對免疫系統的免疫調節作⽤使⾃體免疫性疾病呈現易感性。雖然⽬前沒有檢測到有無AS的女性和男性之雌激素⽔平差異性，但⼀項涉及17名女性AS患者的⼩型研究表明，⼝服避孕藥和HRT可改善疾病症狀與功能障礙。
6-3 臨床表現 Clinical Manifestations
AS是⼀種主要影響脊柱和薦髂關節的慢性發炎疾病。關於性別對AS疾病表現影響的數據
並不⼀致。⼀些研究表明，女性的症狀較輕，涉及的往往是頸部和周圍關節，相比之下，男性主是脊椎的病變。然⽽，對男性的研究無法證實這些臨床印象與放射學變化。
最近的橫斷⾯研究比較長期AS的男性和女性之臨床和影像學檢查結果是Prospective
Study of Outcomes in Ankylosing Spondylitis（PSOAS）。在這個cohort中，儘管男性的射線照影變化更為嚴重，但男性和女性的功能障礙是相當的。這可能與AS女性通常有更多因疼痛⽽引起的憂鬱和失眠相關。在另⼀項研究中，18名AS女性患者中有50％也有
FM，⽽18名AS男性患有FM者為零。作者指出，與FM伴隨的慢性腰痛和AS相關的早期僵硬特徵可能是難以區分的。此外，疲勞、憂鬱、焦慮和睡眠障礙，所有FM的顯著特徵也都是AS會頻繁發⽣的問題。
值得注意的是，PSOAS cohort中的女性更經常被以methotrexate、sulfasalazine和
prednisone治療，這可能意味著她們最先遭受外周AS的侵擾，或最初被誤診為⾎清陰性
RA。
⼀項包含500名AS患者的⼤規模韓國研究報告描述了以下的性別相關差異：男性症狀明顯發⽣在較早的年齡、有較⾼的HLA-B27陽性率、具有更廣泛的射線照影脊柱受累。臀部受到影響在男性中更為普遍，⽽膝蓋影響則好發於女性。在另⼀項研究中，女性表現出較短的葡萄膜炎持續時間，且具有較低的⽩⾎球數和較低的γ球蛋⽩。其他觀察指出，男性患者⼼臟併發症過多，但女性瓣膜病變患病率較⾼。
6-4 醫療處置 Management
與男性相比，AS女性患者的延遲診斷被多項研究證實。在⼀份報告中，女性被診斷的延
遲時間估計為10年，⽽男性為3年。雖然最近的研究報告延遲時間有縮短。女性AS的診斷延遲可能來⾃於對女性流⾏率的不了解，以及由於多變疾病表型所引起的誤診。
過長的診斷是特別值得注意的，因為女性青少年發病的發⽣率⾼，以及她們較容易有家族病史。
儘管過去⼗年的AS患者治療已經轉向使⽤TNFα受體拮抗劑，但與男性相比，女性仍然比
較會被以關節外類固醇和／或sulfasalazine治療，無疑是由於女性疾病較多的周邊性質。
儘管如此，在AS男性和女性中，TNF阻滯的反應率是差不多的。
6-5 小結 Outcomes
有關AS男性和女性的結果差異之資訊很少，但卻表明了女性的預後較好。女性患者受到
較少的脊椎擴張限制，並比男性較不容易發展出僵直性脊椎（⽵竿型脊椎）。此外，儘管眼睛受累頻率較⾼，但女性比男性更少需要髖關節置換，並且更少遭受葡萄膜炎後遺症。
先前已描述了對AS女性患者中可能的50％具繼發性FM之篩查重要性。當遇到FM治療決
定時，應該要有相應的準則。