Flavia Franconi, Manuela Sanna, Elisabetta Straface, Roberto Chessa, and Giuseppe Rosano
Sex and Gender Aspects in Clinical Medicine, 2012, 183-194
Springer London Dordrecht Heidelberg New York
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: The Role of Sex and Gender
導言 Introduction
在過去幾年中，⼤⼤地增加了對性與性別在藥物反應⽅⾯的關注程度。⾃2001年以來，
the Institute of Medicine 表⽰「sex matters」，即「being male or female is an
important basic human variable that should be considered when designing and
analyzing studies in all areas and at all levels of … health-related research」。⼀般來
說，FDA不會試圖證䋿為何男性與女性有不同之處，或將任何確定的差異稱為“gender
difference”。
現在，性／性別差異的研究是⼀個複雜的問題，因為：（a）差異受性激素、基因和環境的影響，（b）差異從⽣命的早期開始且受到年齡的影響，因此必須同時考量性別和年
齡，（c）在女性中進⾏的研究應考慮⽉經週期、⽣命階段（懷孕、產褥期等）、使⽤⼝
服避孕藥和HRT，（d）此外，在藥理學領域的差異可能取決於藥代動⼒學和藥效學研究
的給藥⽅案、劑型或製劑的差異。
歷史上，幾乎沒有女性被納入研究中。因此，⼤多數的現代預防、診斷測試、疾病醫療和外科治療指南，主要都是針對中年男性進⾏的研究，再將從男性獲得的數據轉⽤到女性⾝上。男女間的基本差異引起了以男性的研究結果為普遍性的嚴重質疑。然⽽，卻缺乏了對於女性的醫療⼲預措施有效性證據，且在女性中較少有以䋿證為基礎的藥物研究，從⽽導致了適切性的不⾜。現在儘管女性參與試驗的比例有所增加，但女性在第⼀階段和第⼆階段的⼈數仍然不⾜。關於第三階段的臨床研究，女性現在所佔的比例與許多地區疾病的䋿際流⾏率相符；但是在⼀些研究中她們仍然缺乏代表性，像是⼼臟病。顯然，臨床研究中的女性代表性不⾜也反映在整合分析中的結果。
⽭盾的是，性／性別的代表性不⾜幾乎發⽣在所有甚⾄是使⽤藥物較多的年齡層中。這可能是因為女性的壽命比男性長，且⼀般⽽⾔，老年⼈的長期疾病患病率是最⾼的。值得注意的是，女性有更多的不良藥物影響，在住院患者中，60％的藥物不良反應為女性。尤其是老化和多療程，使得女性⾯臨更多的不良藥物反應風險。然⽽，女性也可能對⼀些不良的藥物作⽤具有更⼤的敏感度。重要的是，不良藥物的影響對女性也比男性更嚴重。
本章的⽬的是討論性／性別是否會影響藥物的療效和安全性。
藥物代謝動力學 Pharmacokinetics
許多（如果不是全部）器官和系統對成年男性和女性間存在結構／形態學和⽣理學上的差異，這些器官和系統可能對藥理學⽅⾯有重⼤的影響。男性和女性間的幾種⽣理差異可能會影響藥代動⼒學的變化，這可能會影響劑量、給藥間隔和藥代動⼒學參數，尤其是狹窄治療指標（narrow therapeutic indexes）的藥物。
吸收 Absorption
藥物進入體內必須經過⼀些障礙，如胃腸道、⽪膚、呼吸道，⽽男女有所不同。消化道器官已被證明具有許多差異，其中的許多差異也會與年齡、體重、⽉經週期以及女性⽣命階段交互影響。早期研究表明，孕酮和雌激素對腸的收縮與轉運具有抑製作⽤。
特別的是，女性的胃酸分泌較少（女性的基礎胃pH值比男性⾼約0.5個單位），且往往比男性有較長的胃腸道運輸時間。較⾼的基礎胃pH值可能會導致具pH依賴性溶解度的藥物在在酸性環境中的溶解速率變化。這可能會阻礙藥物的有效性，除非這種藥物建議與酸性飲料⼀起使⽤。女性胃排空較男性慢；有時會導致藥物在胃裡停留時間較長，延緩⼩腸對藥物的吸收。這些差異與各種製劑可能會有不預期的作⽤變化，尤其是修飾釋放劑型（modified release dosage forms）。觀察到女性的胃腸道運作時間較長，所以飯後的服藥可能就需要等待較長的⼀段時間，如tetracycline、felodipine等必須空腹服⽤的藥物。
性／性別差異不限於胃腸道，⽽是延伸⾄呼吸器官。即使在正常化⾝⾼後，男性的肺部較⼤、肺氣道較寬、肺擴散能⼒仍然都⾼於女性。因此，肺吸收的藥物在兩性／性別之間的可能不同。䋿際上，卻只有少數已知的數據，例如與男性相比，女性在吸入性aerosolcyclosporin的送達量是較少的。
最後，許多藥物的吸收都是經由⽪膚，包括硝酸⽢油和⿇醉⽌痛藥，但卻只有少量關於性／性別差異的研究。有很少數的論⽂表明，透⽪（transdermal）藥物給藥的⽣物利⽤度不會因性別和年齡⽽改變，但卻沒有任何明確的結論。然⽽，應該更仔細地檢查影響⼈體⽪膚吸收的因素（應⽤劑量、解剖區域、性別、年齡、各種載體和溶劑，以及⽪膚代謝的差異），以確保在經⽪吸收中的確不存在性／性別差異。例如，妊娠期⾎管舒張和⼼輸出量較⾼就會導致外周⾎液灌注升⾼。因此，經⽪和⽪下給藥的藥物吸收可能更快。
肌內或⽪下給藥仍然會出現⼀些性／性別差異，因為藥物必須通過組織空間、⽪下脂肪，⽽其在女性中比在男性中更多，再分配到微⾎管系統中以進⾏全⾝吸收。例如，當施打cephradine在臀部，⽽不進入vastus lateralis和三⾓肌時，是報告具顯著差異的（Cmax在女性中比在男性中低40％）。
生物轉化 Biotransformation
通常，藥物由肝臟代謝清除。該過程依賴於藥物滲透到肝細胞、肝臟⾎液供應以及代謝酶。許多因素加上性／性別就會影響藥物的⽣物轉化。階段⼀（氧化、還原、⽔解等）和階段⼆（葡醣醛酸化、硫酸化、⼄酰化、甲基化等）都具性／性別差異的，因為階段⼆的代謝過程通常在男性較快，因⽽導致更快的藥物清除，如對acetaminophen、digoxin、doxorubicin、fluorouracil、levodopa和mercaptopurine等。
細胞⾊素P450單加氧酶（CYP）參與階段⼆，催化代謝主要是在肝臟中，但也可⾒於
肺、腸、腎、⽪膚，腦和其他器官。雖然在許多組織中都有發現它們，但其同種型的特定⼦集功能似乎並不相同。Xenobiotic detoxifying CYP是具性／性別特異性或性／性別主導，或性別獨立的。䋿際上，CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1和CYP34A都發現性／性別差異。
分配 Distribution
⼀旦藥物被吸收到⾎液中，藥物會根據物理化學、器官⾎流、組織組成、⾎漿蛋⽩結合和攝取系統等因素⽽分佈到組織中。男性的體重通常較重、⾝⾼較⾼、⾝體脂肪較少、肌⾁組織和⾝體⽔分較⾼（男性平均總⾝體⽔分、⼩腦內外⽔分和總⾎容量均⾼於女性），⽽以上許多因素是年齡（脂肪的平均比例，女性從青春期的33％增加到老年⼈的48％，⽽男性從18％升⾼到老年的36％）和性激素依賴性的，因此不同藥物的分佈具男女差異。脂肪組織的變化即使在校正⾝體質量指數仍存在，且是在出⽣後就如此了，重要的是，⾝體脂肪在男性和女性間的分佈有所不同。
⼀般來說，女性的親脂劑分佈體積較⼤。如benzodiazepines的親脂性藥物就會在女性中
有較長的作⽤時間。例如，女性對神經肌⾁阻滯劑也更敏感，需要的劑量比男性少22％。相反地，女性對親⽔性化合物的分佈體積較⼩。例如，酒精和fluoroquinolone抗⽣素在女性中會分佈成較⼩的體積，產⽣更⾼的初始⾎漿濃度和更⼤的效果。
因⾝體重量⽽修正藥物劑量，儘管不是完美的解決⽅案，但可以部分減少因⾝體組成和尺⼨所造成的差異。
在⾎漿中，⽩蛋⽩、α-酸蛋⽩和α-球蛋⽩，是語藥物結合最相關的蛋⽩質。最後兩項會因
雌激素⽽異，但⽩蛋⽩不⼀定會因性／性別⽽異。在睾固酮（女性>男chlordiazepoxide（男性>女性>⼝服避孕藥治療的女性）、warfarin游離部分（男性>女
性）具性別相關差異。請注意，蛋⽩質結合的變化可能改變游離（藥物的活性成分）。
女性應該接受較⼩的劑量以減輕不必要的不良藥物作⽤，特別是在計算速效劑量
（loading dose）或單次劑量（bolus dose）時。需要速效劑量計算的藥物包括aminoglycosides、化學治療劑、digoxin、肝素、lidocaine、溶栓劑、class I 和 III 抗⼼律失常藥，但未必總是適⽤。
載體（transporters）在藥物分配和消除中發揮作⽤。已經有研究提出載體表達中的性／
性別差異。事䋿上，動物數據顯⽰轉運蛋⽩中具有性／性別差異，但這些在⼈類中尚未被清楚地證明實。
⼼輸出量和區域流量（regional flow）對於藥代動⼒學是重要的。當⾝體表⾯積標準化
時，成年男性與女性（18～44歲）的⼼臟指數幾乎相同。⼀些區域性流動（腎上腺、骨
骼、腦、肺、⽪膚）在性／性別之間是相似的，有些是女性比男性⾼（脂肪組織、⼼臟、肝臟），有些是男性⾼於女性（骨骼肌、腎）。清除和分配可能會受到⼼⾎管系統的性別、⽣理和病理差異的影響。在⼼臟衰竭中，藥代動⼒學的變化是頻繁的，因為腎、肝⾎流量的減少、分佈體積的變化以及酶活性的變化。重要的是，⼼臟衰竭與藥物的不良反應有關，特別是與女性的利尿劑、抗凝⾎劑、digoxin、⾎管緊張素轉換酶抑製劑和⾎管緊張素受體的拮抗劑。
排泄 Excretion
藥物在體內的清除通常是經由腎、肺和腸道途徑。腎排泄是藥物清除的重要⽅式。在過濾、分泌和再吸收中，已知具有性／性別差異，在⾝體表⾯積標準化後，男性的藥物清除率⾼於非懷孕的女性。女性的腎⼩球濾過率低於所有年齡層的男性，這可以透過肌酐清除來估計，藉由使⽤包括年齡、性別、體重和⾎肌酐（mg / dl）濃度作為變量的算法。以腎功能估計所修正的給藥⽅案可減少藥物過量的毒性，尤其對老年女性特別重要。
與從囓⿒動物證明出的特定有機化合物運輸具有性／性別相關性相反，極少數據是與⼈類有關的；然⽽，⼈和囓⿒動物的腎轉運蛋⽩表現類似。由於化合物在肝臟中較低的⽣物轉化和較低的腎臟清除率，幾種有機酸轉運蛋⽩的acetylsalicylate在女性中較⾼。尿酸鹽的腎清除率是女性⾼於男性，可能是由於運輸載體對尿酸鹽的再吸收較少。此外，有機酸運輸蛋⽩基質的抗⽣素ciprofloxacin和amantadine的腎清除率，都是男性比女性⾼。
藥效學 Pharmacodynamics
性／性別引起的藥動學差異是更難被注意到的。然⽽，已經有⼀些差異被指出，特別是在神經精神藥物、鎮痛（analgesia）、⽌痛藥物和⼼臟病學⽅⾯。例如，與女性的45％相比，58％的男性會對dolasetron、granisetron和ondansetron等預防化療所誘發的噁⼼和嘔吐藥物有反應。
鎮痛藥和神經精神藥物 Analgesic and Neuropsychiatric Drugs
女性對鴉片類藥物的鎮痛反應更強烈，特別是對嗎啡。事䋿上，若要達到⼀樣的鎮痛作⽤；男性需要⾼於女性30～40％的嗎啡劑量。女性也可能體驗到來⾃鴉片的更⼤鎮靜性和呼吸抑制。這些差異被歸因於中樞鴉片樣物質代謝中的性⼆態性或細胞⽔平的鴉片樣物質作⽤。然⽽，在實驗性疼痛研究中的μ/k-opioids，除了對具無活性MC1r基因的女性會有明顯比男性更⼤的鎮痛作⽤外，沒有觀察到其它明顯的性別作⽤證據。有趣的是，脊髓嗎啡鎮痛是性⼆態性，在女性⽽不是男性，它需要激活μ-和k-opioids受體以形成異⼆聚體，這可能代表了它是女性鎮痛的具體⽬標。
最近的⼀項研究證䋿了aminosteroid神經肌⾁阻滯劑的藥代動⼒學和藥效學具有性別差
異。，女性需要減少約30％的rocuronium以達到與男性相同的效果，但在cisatracurium的差異則尚未得到證實。
在紋狀體外，多巴胺D2-like受體結合在男性中比在女性中更為顯著。 D2-like受體的性別
差異可能與抗精神病藥物反應中的性別差異有關，例如遲發性運動障礙（Tardive dyskinesia），這在女性性別的體重增加有關。然⽽，男性在紋狀體的多巴胺釋放量明顯
⾼於女性，男性對安非他命的正向作⽤評分⼤於女性。這可能導致男性對興奮劑和甲基安非他命毒性的較⼤脆弱性。回到抗精神病藥物的部分，女性擁有較⾼的clozapine和
norclozapine⾎漿⽔平（約三分之⼀⾼），⽽不是N-氧化物代謝物。這些發現可以幫助臨
床醫⽣優化clozapine的給藥策略，以減少藥物的不良反應。
Disulfiram是臨床上⽤於酒精中毒的解毒分⼦，另外也有可卡因解毒。兩項臨床研究的分
析顯⽰，得到Disulfiram治療的男性比沒有的男性有更好的結果，⽽女性是否得到
Disulfiram則無明顯影響。要記得的是，Disulfiram是由雌激素誘導的多巴胺-β-羥化酶的
抑製劑。
位於X染⾊體上的單胺氧化酶A（MAO-A）在⽣物胺如腎上腺素、去甲基腎上腺素和⾎清
素的降解中起關鍵作⽤。然⽽，產⽣更多MAO-A活性的多態性MAO-A會影響mirtazapine
在女性中的活性，⽽不會影響男性的。
如上所述，抗精神病藥物、抗憂鬱藥物和情緒穩定劑的副作⽤都已經看到性／性別差異。例如由抗精神病藥物引起的藥物誘導體重增加和代謝症候群，由抗憂鬱藥和抗精神病藥物引起的性功能障礙症狀和⼼律失常，都是性／性別特異性的。值得注意的是，不僅在發⽣率上，與不良精神藥物作⽤相關的臨床症狀呈現也有男女差異。
局部⿇醉劑：procainamide，如quinidine、hydralazine和methyldopa都與藥物誘發的狼
瘡有隨機相關。這在解除鹼性劑後的幾週或數⽉內可完全解決，儘管在特發性紅斑狼瘡藥物所誘發的狼瘡並沒有呈現以女性為主的趨勢，但女性性別已被確定是藥物誘導性狼瘡的風險因⼦。
抗癌藥物 Anticancer Drugs
藥效學的性／性別差異也⾒於許多抗癌藥物中。Doxorubicin的不良反應會影響⼼⾎管功
能。超聲⼼動圖測量結果顯⽰，在治療結束後⾄少2年後的隨訪會出現異常。然⽽，女性
患者的⼼肌變化更為頻繁且嚴重，與憂鬱症相關的抗⽣素藥物累積劑量也較⾼。因此，⽤doxorubicin治療兒童期癌症後，女性性別和較⾼給藥率是⼼臟異常的獨立風險因⼦。
Cardiovascular Drugs過去幾年，對分⼦⽔平中性／性別差異的調查研究是增加的，尤其是⼼⾎管系統的部分。具有性／性別特異性途徑的研究⽬標正在增加中，包括⼼肌鈣處理、線粒體、β-腎上腺素能受體密度都是男性⾼於女性，以及活性氧產物和抗氧化防禦、鴉片樣物質系統、腎素—⾎管緊張素—醛固酮系統、交感系統等。有趣的是，作為β-腎上腺素能受體激動劑的去甲基腎上腺素，在女性中引起的前臂⾎管收縮較男性少，這似乎是由於女性對β2受體刺激的敏感性⾼於男性，⽽女性對substance P、nitroprusside和verapamil的反應低於男性。NG-monomethyl-L-arginine減少則在男性和女性中都是類似的。
部分藥代動⼒學的差異是取決於性激素。性激素受體會在許多組織中起作⽤，包括骨、腦、腎、肝等。相對於年齡較⼤的男性或停經後女性，年輕女性具有較⾼⽔平的細胞核定位Akt。 Akt藉由降低細胞凋亡起作⽤，男性的⼼肌細胞和⾎管平滑肌細胞的凋亡率⾼於女性。
到⽬前為⽌，⼤多數實驗研究調查的完全是雌激素的作⽤，雄激素卻只是額外的參與者。雄激素可在男性中起保護作⽤；⼼臟病患者的雄激素⽔平較低，睾固酮可改善⼼絞痛男性的缺⾎閾值和性腺機能減退的⽣活品質。但是，必須考量睾固酮很容易轉化成雌⼆醇的可能性。
這些⽣理差異強烈表明藥物反應可能受性／性別的影響；然⽽，女性被納入研究的數量非常低，加上動物研究對雌性使⽤的稀缺，都導致了對差異的鑑別。在我們看來，缺乏知情權⼤⼤影響了藥物的安全性，如上所述，女性發展出不良藥物作⽤的風險較⼤。
關於性別依賴性差異在藥效學臨床設置中的重要性，有幾個例⼦。女性有藥物誘導的長期QT症候群的風險，藥物誘導的torsades de pointes有三分之⼆發⽣在女性。
抗逆轉錄病毒藥物 Antiretroviral Drugs
女性感染HIV的發病率正在增加；然⽽，納入研究考量的女性卻遠低於HIV／AIDS病患⼈
⼝中的女性比例。因此，⽬前⼤多數關於抗逆轉錄病毒療效和安全性的知識來源，主要都是男性受試者的研究。⼀些研究表明，抗逆轉錄病毒藥物的不良反應之頻率和嚴重性可能具性／性別差異。具體地說，nevirapine，是⼀種非核苷逆轉錄酶抑製劑，對女性會比男性更頻繁地產⽣⽪疹，因此女性更有可能停⽌接受nevirapine的治療。重要的是，⾼度活躍的抗逆轉錄病毒療法中的代謝不良反應在女性中比男性更嚴重。因此，HIV女性似乎失去了⼀部分原先女性性別對⼼⾎管疾病的⾃然保護。同樣重要的是，關於saquinavir和indinavir的藥代動⼒學也是性別⼆態性的。
慢性C型肝炎婦女的抗病毒治療 Antiviral Therapy in Women with Chronic Hepatitis C
在男性和停經女性中，慢性C型肝炎（CHC）和肝纖維化的進展都快於育齡女性。最近，
已經有研究表明，停經後女性的標準治療效果低於育齡女性。多元回歸分析發現，女性無法達到持續性病毒反應（sustained virologic response)的獨立重要預測因⼦是早期停經。這些結果最終表明，抗C型肝炎治療的時機是與女性的停經狀態相關的。
Perspectives以性／性別為基礎的醫學，可能是影響現今醫學最重要的變化之⼀。藥物開發過程就應該將潛在的性／性別差異納入臨床前的研究中，這些研究應該考慮到靶標的表現和功能，且藥物動⼒學參數可能是具有性／性別特殊性。應將女性納入臨床研究的所有階段，⽽不僅僅是階段三，並應進⾏性／性別分析。老年患者消耗最多的藥物，我們必須知道藥物對這個年齡組的影響，⽽老年女性是比老年男性多的。