性別差異對健康及醫療照護的影響(系列二)

性別差異對健康及醫療照護的影響

2. Social and Biological Determinants in Health and Disease 性別與疾病中社會性和生物性的決定因素

Gender Effects on Health and Healthcare 性別的差異對健康及醫療照護的影響

Paula R. Decola

定義名詞

性別醫療(gender-based medicine)不單只談基因生物表現型的性別差異,更包含社會、文化及影響健康的任何因素,它根基於1970年代的婦女運動,但性別醫療並不是只有婦女健康或二元性的性別健康議題,也延伸出對於LGBTI(女同性戀(Lesbian)、男同性戀(Gay)、雙性戀(Bisexual)、跨性別(Transgender)、雙性人(Intersex))群體的討論。性別醫療也是一種社會正義的實現,世界衛生組織(WHO)指出因性別所造成的醫療差距是不公平、不正義、不必要且可避免的,此差距的評估除了需求還有結果──因為性別的不同,雖然給予同樣醫療,所造成的結果也可能不同,因此這也需要考慮在內。

無效的研究

大眾已經漸漸認知到臨床研究所設定的男性其實是一個異質性群體。除了生殖系統的研究外,女性的存在被忽略了;除了性傳播疾病的研究外,LGBT群體的存在被忽略了;且由於研究多集中在高收入的國家,其他少數群體往往也被忽略。於1990年代,由於缺乏針對女性的研究,美國、南非及澳洲政府皆推動研究設計須考慮性別因素才能申請研究經費,但仍缺乏對於LGBT群體的研究的鼓勵,或者在倫理委員會的組成或審查研究計劃中考慮性和性別問題。政府監督的缺失指出了醫療差距的潛在根本原因,無疑影響了健康和健康照護體系的公平性。

醫療照護體系的利用率

我們也觀察到對醫療照護體系利用率的差異,例如,高收入國家的女性比男性更有可能參與預防保健活動並早期治療,原因可能跟男性作為全職工作者的工作時間較長、時間較不彈性所致,尤其在美國,日常看診的預約常要等候一周以上,更降低了男性就診的意願;在丹麥也有相似的調查結果,正值工作年齡的男性住院率及死亡率都較女性為高。相較之下,新興經濟體系中的女性,例如,加納和印度的婦女,由於有育兒的責任在,比起男性,她們終其一生參與預防保健活動的機會是較少的。

至於LGBT群體對於醫療照護體系的利用率,在美國和加拿大的研究中顯示,女同性戀者和男同性戀者較少尋求預防保健服務,如癌症篩檢,且健康維持行為較一般人差,這可能是因為大眾的污名化、醫療人員的偏見、缺乏臨床文化知識的教育,缺乏對性別敏感的醫療照護所致。另外,女同性戀者更少有健康保險及固定的就醫管道,對於醫療照護體系的利用率低,相較之下,有伴侶的男同性戀者與有伴侶的異性戀男性較有一致的就醫管道。

罹病率和死亡率的悖論

世界各地大多數國家男性的平均壽命都低於女性(平均少6-8歲),前蘇聯國家的死亡率差距更大,1990年代,俄羅斯的男女平均壽命差距更高達13年。這主要是因為男性心血管系統疾病的發生率較高、菸酒行為的結果、和面對健康議題的陽剛態度有關,例如:不表達痛苦、不適,或不願面對情緒。在亞洲一些中低收入國家,婦女的平均壽命則低於或等於男性,這可歸因於一些社會因素,例如孕產婦死亡率、醫療資源的利用率、殺害女嬰和缺乏女性賦權,尤其是產婦死亡率。

在罹病率方面,依據自我報告率及醫療機構提供的流行病學資料,卻顯示女性的罹病率高於男性。美國的研究指出女性的醫療保健支出高於男性,另一項加拿大的研究提供了文化性的見解──女性較男性不容易得到滿足的健康需求,以上兩點可能是婦女罹病率較高的原因。

雖然現有的醫學文獻多數點出了性別差異,但也有人對此提出質疑:當考慮到男女性壽命長短不同、以及當疾病定義的變化時,罹病率的差異會縮小;女性出生率上升、女性就醫人口上升,也會導致診斷率上升和藥物使用率上升;同時,女性也較傾向將身心問題歸因於健康因素。

LGBTI群體的罹病率

在精神健康方面,LGBT族群遭受暴力的比例較一般人高,在美國,有三分之一到四分之一的LGBT族群曾遭受暴力行為,他們罹患憂鬱症及焦慮症的比例較高,嘗試自殺的機率是一般人的四倍。在男同性戀者與雙性戀者的族群中,飲食及身體意象相關的疾病盛行率比異性戀者高。這些問題被認為跟被社會邊緣化、情感或身體虐待的情形有關。

另外,在美國和加拿大的研究中,男同性戀者的娛樂性毒品使用率、女同性戀者的肥胖率、以及所有LGBT族群的吸菸率都較高,可能導致較高的死亡率。吸菸與肺癌跟慢性阻塞性肺病有關,肥胖則會增加非傳染性疾病的機率,使用娛樂性毒品之下造成危險性行為,則增加了性傳染病機率。

癌症方面,女同性戀者的婦科癌症罹病率和死亡率都較高(尤其是卵巢癌),可能與較低的醫療照護體系利用率有關,有性行為的男同性戀者則是跟人類乳突病毒相關的癌症(直腸癌為其中之一)盛行率較高。

關於跨性別者的罹病率研究較少,但因為賀爾蒙治療的緣故,相關癌症的罹病率也較高,有些跨性別者會在沒有醫療機構的監督下注射高劑量的賀爾蒙,也會造成健康的危害。

老化

無論性別為何,在老年人口增加的今日,如何健康的老化已成為一重要議題,可惜的是我們目前的醫療仍然是治療重於預防。有趣的是,在一些高收入國家,女性原本高於男性的罹病率,隨著女性年齡的增長會略有下降,相反地,在中低收入的國家,女性的自我評估的健康狀況明顯較男性差。

LGBT族群因為較低的醫療照護體系利用率、缺乏針對LGBT族群的政府服務、及潛在的社會網絡缺乏問題,當他們年紀增長所伴隨的健康問題可能更嚴重,且他們也擔憂在年老需要照護機構服務時,可能因為社會的偏見而有所不便。

資源分配、權力、與公平性

健康與性別平等是有正相關性的。大多數社會中女性的教育水平、收入水平、社經地位都不如男性,而這些條件都與個人健康有關。另外女性的教育水平不僅對自身的健康有影響,跟她們養育的嬰兒的存活率也有正相關,更對她們孩子的健康有長遠的影響。然而,我們還沒有充分了解在同一個社會經濟等級的性別間(例如同一個貧困家庭),其健康結果是否存在差異。

至於LGBT群體,除了愛滋病及其相關疾病外,他們多數時候被排除在主流衛生政策之外,由於LGBT群體不易識別,因此國家往往缺乏統計數據,例如健康調查、人口普查和流行病學等,如果有的話,通常被限制在與「性偏好」相關的單一層面問題。LGBT群體面臨結構性的障礙,包括醫療人員的性別知識不足、偏見,以及缺乏法律地位,讓他們的伴侶可以參與醫療的諮詢及決策。

結語

性別不平等對全球衛生的影響是顯而易見的。為了消弭這些差距,須將性別觀點納入主流社會中,在制定政策、提供服務時都要注意到性別不平等的問題。雖然在醫療人員或立法人員中增加女性的比例也是一種做法,但若要建立一個對性別觀點敏感的國家衛生系統,這並不是最佳的方法。如果不能改變社會中的性別不平等,例如權力、接受教育的權利、跟性別有關的暴力行為、異性戀中心等,醫療衛生體系所做的努力只能帶來微小的改變。

醫療衛生體系的宗旨是「以人為中心」,要做到這一點,我們必須把性別主流化的觀點帶進來,雖然性別醫學不是一個新的治療領域,但它是醫療人員和醫療衛生體系的一個新的層面,不僅要在政策、研究、醫療教育、臨床中實踐,也需要教育患者及醫療體系中的消費者。不論男女或LGBT族群,他們都在等待著在醫療體系中的不平等被消弭、也在等待著醫療人員以性別敏感的方法來照顧他們,我們別再讓他們等待了。

 

3. A Global War against Baby Girls: Sex-Selective Abortion Becomes a Worldwide Practice 對抗女嬰的世界大戰:全世界都在進行性別篩選墮胎

Nicholas N. Eberstadt

在過去三十年中,世界上有了全新的性別歧視形式:性別篩選墮胎,透過產前可確定性別的技術實施手術墮胎,而受害者絕大多數是女性。這種做法影響了人口結構、扭曲了男女出生之間的平衡,使年輕一代的性別比例向男性非自然過度傾斜。迄今為止,全球數十個國家的人口統計學已經顯現出這種傾向,嚴重到以至於改變了全世界的整體出生時性別比例,導致每年數以百萬計新的「失踪女嬰」,性別篩選墮胎的規模相當於一場對抗女嬰的世界大戰。

很早以前就發現,世界上出生時的性別比例(sex ratio at birth, SRB)本來是一個恆常的數字,平均是105(每100個女嬰出生就會有105個男嬰出生),但1980年代開始,這個恆常比例開始有了區域性的改變。在中國,推行一胎化政策使得1982年出生時的性別比例上升到108.5,推測是因為父母隱匿了女嬰的存在,讓他們能擁有下一個男嬰的機會,2005年出生時的性別比例更高達120,且五歲以下的性別比例甚至更高,這種傾向在鄉村比城市明顯,然而非漢文化影響的區域,例如中國西部和北部邊境,出生時的性別比例仍保持正常(105或更低),漢人聚集的東南沿海區域則是最為嚴重。雖然有學者提出解釋說母親若為B型肝炎病毒帶原者,生出男嬰的機率較高,但如此明顯的出生時性別比例差異應主要來自於父母利用產前確定性別的技術及實施流產的醫療院所介入的結果。

不只中國,其他東亞國家也開始出現這一趨勢,包括南韓、台灣、香港、新加坡華人、日本、甚至在漢文化影響較小的越南。因此這可能是三個因素所綜合的結果:(1) 該地區的人對於兒子的偏好 (2) 生育率低及少子化,因此對於性別抱有偏見的父母會在每一胎出生前做出選擇 (3) 醫療設施普及及技術進步(可負擔得起的墮胎費用和產前性別診斷),讓父母可決定其家庭的性別組成,進而影響整個社會的性別組成。雖然在這些國家的法律中,名義上都有提到性別篩選墮胎是非法的。

在南亞的印度,女性的社會地位低下,可從殺死女嬰、嫁妝謀殺、「娑提」儀式(丈夫死後妻子要殉葬)窺見一班,隨著生育率降低、各種技術的進步,印度似乎也加入了這對抗女嬰的世界大戰。印度北部的情形最為嚴重,而在其首都德里,目前七歲以下的性別比例約為115。跟上述的東亞國家一樣,性別篩選墮胎在印度是非法的。

研究了全球其他國家或社會,包含儒家文化、佛教、伊斯蘭教、印度教、基督教,結果也顯示相似的趨勢。這個全球人口比例失衡的結果,將不可避免地導致新的社會秩序形成、人與人之間的關係改變、重新定義女性的角色。有些地區已經開始產生「婚姻擠壓(marriage squeeze)」的情形,以中國為例,目前40歲的男人已婚比例為96%,但到2040年,已婚比例可能只剩23%。未婚的男性比已婚男性有更高的健康風險,在一些低收入國家,急遽增加的未婚男性年老時將會需要更多的政府照護支持。有些經濟學家提出女性的價值將會因為人數稀少而提升的假說,但這還是一個未知的結果,若女性權利尚未提升時,可能會促成更多的性交易、女性綁架、人口販賣事件,這已經在某些亞洲國家可見端倪。國家若沒有處理好年輕「剩男」人口增加的問題,可能會造成犯罪、暴力、社會氣氛緊張,進而使社會不安定。

然而,只有一個國家成功逆轉了失衡的性別比例使其回到正常,那就是南韓,專家們仍在研究這個結果到底是什麼因素造成的,現有的證據指出,這股力量不是來自政府而是來自民間,並非有組織性而是自發性的頌揚及保護女兒的價值,這股良知的力量或許和過去全球奴隸交易被譴責有點相像,希望這場對抗女嬰的世界大戰也能同樣被阻止。性別篩選墮胎若無醫療機構及專業人員的幫助是無法發生的,因此我們在當中扮演了對話的中心角色。

 

4. Fetal Programming 胎兒規劃

Marel Glezerman

什麼是胎兒規劃(Fetal Programming)

近幾十年來,婦產科有了巨大的變化,我們開始可以觀察、診斷、治療子宮裡的胎兒。所謂的胎兒規劃就是指改變子宮內的環境,以影響胎兒的發展及甚至是長大成人後的健康狀況,這個概念與表觀遺傳學(epigenetics)有關,在不改變DNA序列的前提下,用DNA甲基化等化學修飾方式去改變其遺傳表現,這也是為什麼擁有相同DNA序列的雙胞胎不會一模一樣的原因之一。

從賀爾蒙與基因觀點看胎兒的性別決定

在受精卵形成時,性染色體就已經確定,但表型是男是女卻仍有變化的可能性,大約在懷孕第六周時,胎兒的性別表型會在關鍵的數小時內被決定,若這段時間內沒有任何動靜,胎兒的表型將會是女性,但若有Y染色體的存在且其短臂上的SRY基因(sex-determining region of Y chromosome)被活化,原始性腺將會分化成睪丸,並分泌大量睪固酮(testosterone),胎兒的表型就會是男性。

外源性因素影響子宮內環境

胎兒時期是我們人生中最容易受到外在環境影響的一段時期,外源性的毒素的影響會因其質量的不同和胎兒不同發展時期而異,第一孕期通常會有致畸姓,第二三孕期則會導致生長遲滯和器官衰竭。

環境中的毒素相當豐富,例如殺蟲劑具有神經毒性,會對大腦造成永久的影響甚至影響下個世代;酒精是另一個很好的例子,全美國約有1%的胎兒受到胎兒酒精症候群(fetal alcohol spectrum disorders, FASDs)的影響,且約有0.05~0.5%有嚴重的後遺症,酒精所造成的智能障礙個案比其它所有因素加起來(包含染色體畸變)還多,不幸的是,酒精的毒性及懷孕後的攝取量並沒有確切的閾值存在,即使是得知自己懷孕前飲酒的影響有可能比懷孕期間飲酒還要嚴重;吸菸則會直接影響發展中的胎兒,降低胎盤灌流、導致低出生體重、甚至使得出生後及長大成人的疾病預後變差。

子宮內睪固酮的影響

胎兒時期分泌的睪固酮除了影響胎兒生長速率及生殖器的發育外,性荷爾蒙對於哺乳類大腦的發展更有顯著的影響,睪固酮接受器的效用在細胞凋亡中扮演了一定角色,也與神經傳導的發展有關,對其往後的人生產生深遠的影響,例如兒童期遊戲行為,也可能包含性取向及性別認同的建立,胎兒時期高外源性或內源性的睪固酮濃度會使女性表現傾向於典型男性的行為。

先天性腎上腺增生(congenital adrenal hyperplasia, CAH)的患者,因為21-OH酵素缺失的緣故,從第一孕期末期開始會分泌高量的高固酮,在女性患者身上,會出現男性化的特徵或有性器混淆(ambiguous genitalia)現象。即使出生後成功以類固醇療法矯正賀爾蒙濃度,這些女孩仍會表現典型男孩的行為,例如在玩具選擇方面;青春期時,她們會呈現較弱的語言表達能力、較強的空間感、較有攻擊及挑臖行為,這些被認為是比較「男性」的特質;長大成人後,她們成為同性戀或雙性戀的比率也較高。

另一個相反的例子是雄性激素不敏感症候群(androgen insensitivity syndrome, AIS)的男性患者,他們在子宮內的睪固酮濃度正常,但是缺乏功能正常的接受器,這類患者的診斷率低,他們出生後的表型為女性,行為模式、性別認同、性傾向也都跟女性一樣,但因為缺乏卵巢與子宮,他們通常會在青春期時因為無月經且對賀爾蒙治療無效而被發現。

以上兩種疾病的例子讓我們清楚認知到胎兒時期睪固酮的作用,另外,過高的睪固酮濃度也跟讀寫障礙跟自閉症有關。當懷孕時期孕婦遭受慢性或急性的壓力之下,睪固酮的濃度也會下降,進而影響男孩的神經發展,例如導致注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)。

性別二元性的大腦──性荷爾蒙的影響

近一個世紀,科學家著迷於研究性別二元性的大腦發展,現在我們已經知道胎兒時期睪固酮的分泌在大腦的分化中扮演了重要的角色,且已經被證實有細胞層級的影響,包括細胞突觸的形成、特定細胞族群及神經核的量,在下視丘、大腦皮質、杏仁核都有所發現,隨著功能性MRI出現,我們對腦部功能的研究又跨進了一步。以往認為腦部無法有神經新生,但現在有新的證據支持人的一生中一直有新的神經元被製造,大腦的可塑性反映出它對環境刺激會有解剖或功能性的變化。

若兩側大腦完全對稱,重複的部分將可以在局部錯誤時成為修復的資源,如同染色體一樣,但造物者對大腦卻是希望物盡其用,不要有重複浪費的部分,因此許多大腦的功能區都是只有單一側。這種腦功能側化(lateralization)的情形也具有性別差異,尤其是語言功能的側化,男性主要集中在左側,女性則較為雙側分布,這可能與負責溝通左右大腦的胼胝體發育有關,胎兒時期較高的睪固酮含量導致胼胝體較小,可能進而使左右大腦連結較弱,這或許可以解釋男性腦功能側化程度較高的原因。

母親與胎兒時期的營養狀態,及其成人疾病的發展

這個概念最初在20年前被Barker提出,這個假說被稱為「巴克理論(Barker theory)」或「胎兒起源假說(fetal origin hypothesis)」,內容是子宮內的營養不良會反映在低出生體重上,且會導致往後的心血管疾病、糖尿病、高血壓。如今我們普遍接受懷孕時期的飲食會影響胎兒健康,尤其是缺乏蛋白質的飲食會跟成人後的肥胖、心血管疾病與高血壓有關。研究指出低出生體重可能與血管內皮細胞功能不全有關,也同時影響了往後的心血管疾病風險,這也表示動脈粥狀硬化可能受到不只基因的影響、還有胎兒時期的影響。

這項理論可從歷史上1944年11月到1945年5月的荷蘭大飢荒(Dutch famine)或稱饑餓寒冬(Hunger winter)的事件統計資料中得到印證,當時人們的熱量攝取只有正常人每日最低所需熱量的四分之一(約400卡),統計資料顯示1943年11月到1947年2月出生的人,日後較易為糖尿病、心血管疾病、高血脂、肥胖、凝血功能異常、高血壓、肺部疾病、腎臟疾病所苦。

子宮內環境跟智商的關係

對於智商到底是先天還是後天影響的爭論存在已久,於是對於智商發展的研究不只會考慮基因,也會將家庭、社會、教育等因素考慮在內,但現在我們需要把子宮內的環境也一併列入。有一研究發現出生體重與智商有正相關,可能懷孕時期的營養狀態也會影響智商,甚至攝取特定營養素會提高智商,攝取酒精、毒品、吸菸則會降低智商,研究者更指出,基因對於智商的影響低於50%,子宮內環境的影響在雙胞胎之間佔20%、在手足之間佔了5%;另一研究者則發現社經地位越低,出生前後環境的影響就越大,反之亦然,意即高社經地位者的智商主要是基因遺傳所致。

子宮內環境跟性傾向的關係

性傾向到底是先天還是後天影響的爭論也同樣存在已久,過去同性戀被認為是後天造成的,也因此同性戀者被社會認為是自發違常的且可被譴責、需要治療,這種同性戀的「疾病論」最近才被打破,許多研究顯示無論男女同性戀者都跟基因和家族性遺傳有關,然而現在發現性傾向的建立也跟表觀遺傳學(epigenetics)有關。有一研究顯示,男同性戀者的機率跟他擁有的兄長數目有關,可能是跟母體對Y染色體上的H-Y抗原產生累積的免疫反應有關。

反過來,胎兒影響了子宮內的環境?

有一關於異卵雙胞胎的研究,發現早產的機率是男性雙胞胎最高、異性雙胞胎次之、女性雙胞胎最低,異性雙胞胎中的女嬰有呼吸或神經系統問題的機率與其男嬰相同,卻高於女性雙胞胎中的女嬰,異性雙胞胎中的男嬰所分泌的睪固酮或許會透過羊水影響他的雙胞胎姊妹。但這項假說尚未在人類身上被證實。

婦產科在胎兒規劃(Fetal Programming)中的角色

有「產科學聖經」之稱的《威廉氏產科學(Williams Obstetrics)》一書,在1989年發行的第18版中列出了造成早產的13項原因,其中沒有提及孕期的壓力和憂鬱,直到21年後發行的第23版才提到憂鬱、焦慮、慢性壓力與早產的關聯性,但沒有更詳細的說明,另一本於2008年發行的《丹佛斯婦產科(Danforth’s obstetrics and gynecology)》中也沒有將孕婦的壓力列為早產的危險因子。顯然現代婦產科學還沒有將胎兒規劃(Fetal Programming)的概念跟關鍵的疾病(例如早產)連結起來,如同前文所提到的,子宮內的環境對胎兒在各層面的發展都有深遠的影響,從孕婦開始照顧起,例如做好孕婦衛教、避免接觸毒物、適當營養攝取及活動將會降低成人疾病的風險,會是預防醫學新的目標。

胎兒規劃(Fetal Programming)與胎兒決定論(fetal determinism)不同,並不是代表胎兒的命運在其出生就決定了,我們仍可以透過教育、出生後的環境、留意疾病危險因子,讓命運掌握在自己的手裡。

 

5. ambiguous genitalia 性器混淆

Pierre D.E. Mouriquand, Justine M. Schober

發育生物學(Developmental Biology)提高了我們對於解剖細節和生殖器形成的理解,雖然胚胎學尚未能夠解釋所有泌尿系統和生殖道的畸形,但我們已經知道某些畸形可能用發育階段和荷爾蒙或遺傳因子之間的關聯去解釋。以性別分化來說,了解生殖系統對於雄激素和雌激素受體狀態,對那些會影響泌尿生殖上皮表面完整性的治療和外科手術至關重要,進一步了解泌尿生殖組織的胚胎學和免疫組織化學(immunohistochemistry)可能會幫助我們發展分子工具(molecular tool)的治療方式。

性別決定

性別分化可分為三個階段:

(1) 染色體:染色體性別在受精卵形成時就已決定,Y染色體上的SRY基因(sex-determining region of Y chromosome)若存在且有作用即為男性,相反地,要具有兩條有功能的X染色體才會是有生育能力的女性。X染色體上產生DNA缺失(deletion)表示其參與了卵巢的分化及成熟過程,在X染色體長臂上有一個「X去活化中心」,負責隨機去活化(inactivation)父系或母系其中一個X染色體,使其不會因為擁有兩個X染色體而產生兩倍的基因產物,可以像雄性般只表現一個X染色體上的基因。

(2) 性腺:人類的生殖系統在懷孕2-8周的胚胎期就已經開始發展,直到第9周時兩性的生殖腺還是一樣的,生殖細胞一開始出現在上胚層(epiblast),通過原條(primitive streak)移動到尿囊(allantois)底部,沿著後腸(hindgut)壁來到泌尿生殖嵴(urogenital ridge),在懷孕第6周末,原始性索(primitive sex cord)便形成了皮質髓質的構造。

(3) 表型性別:包括內外生殖器、及性腺發育。
以男性而言,在SRY的影響下,塞托利細胞(Sertoli cell)增殖分化,形成睾丸,若沒有在限定的時間中達到閾值,便會發展成卵巢。塞托利細胞圍繞原始生殖細胞並誘導有絲分裂停滯。男性分化的第一個徵兆是原始性索的髓質形成的睾丸索,第6~12週,睾丸的基本器官模型建立,塞托利細胞的增殖導致早期睾丸的特徵擴大。塞托利細胞的數量與長大後生殖細胞數、睾丸大小和精子數量密切相關。在評估性器混淆的新生兒時,較小的性腺即表示其性腺發育不全,這一發現可能可以解釋青春期延遲或男性不孕。血管形成開始於大動脈,隨後輸精管動脈與提睪肌動脈吻合,塞托利細胞形成「血液睾丸屏障(Blood-testis barrier)」。白膜由間葉組織形成的厚纖維性外膜組成,它在男女身上特化成不同構造,形成男性睾丸中的隔膜和睪丸縱膈,它具有收縮的特性,可促進成年人精子的運輸,保持間隙壓力,並控制睾丸血流量。白膜在女性身上則可調節生殖細胞的維持,睾丸的白膜比卵巢厚,在男嬰身上看起來是白色或藍色,女嬰則為黃色或棕色,且可見濾泡結構。另外,副睪及輸精管的發育則需要局部的雄激素作用。

女性卵巢發育是從懷孕第1周到第16周。第一周,性腺中心的卵原細胞(oogonia)先進入減數分裂,接著其周邊到卵巢表面的卵原細胞也一個接一個迅速分裂,這時候還不需要兩條X染色體。16週後,有著卵母細胞(oocyte)的初級濾泡形成,卵母細胞完全被單層濾泡細胞和結締組織包圍,如果包圍不完整它就會退化。初級濾泡的形成就需要兩條X染色體。24週時,卵巢濾泡中正在生長的卵子被數層顆粒細胞包圍,那些外層基質組織變成了內鞘和外鞘。一些卵泡在出生後到6個月內變成囊泡、退化、並從卵巢消失,並在青春期開始時再次出現,它們已經有了器官模型,被認為是生殖細胞存在的指標。跟睪丸發育不同的是,過程中看不到生殖細胞的參與,但沒有生殖細胞的話仍然不會發生卵巢發育。卵巢引帶(ovarian gubernaculum)和懸韌帶與性腺的位置相關,尾部懸韌帶的不完全消退可能導致性腺位置在腹部,例如XY性徵發育失調(Disorder of sex development, DSD)的患者。初步評估性器混淆的新生兒時,必須做腹股溝和下腹部的超音波檢查,若沒有發現性腺,應考慮腹腔鏡檢查。

中腎管與副中腎管(Mesonephric and Paramesonephric Ducts)

第七週,兩性的發展開始不同。單側睪丸分泌的睪固酮影響了中腎管的男性分化,一系列的基因表現使得副睾、輸精管和精囊形成,塞托利細胞分泌MIS醣蛋白導致作為卵巢前驅構造的苗勒氏管(Müllerian duct)退化,在某些類型的DSD中發生不完全退化,導致陰道遺跡或囊腫;缺乏睪固酮的影響下,中腎管退化、副中腎管發展則導致女性分化,在胚胎期結束時,兩側副腎管的尾端黏合成泌尿直腸隔膜,子宮也在此時形成(懷孕第63天),生殖道則在第80天形成。超音波可見子宮和陰道、子宮頸可由陰道鏡來檢查,對於含有卵巢的腹股溝疝(Inguinal Hernia)的女孩,可用陰道鏡來排除雄性激素不敏感症候群(androgen insensitivity syndrome, AIS)。

外生殖器發展

男性化的第一步驟是肛門和生殖器結構之間的距離增加,雄性激素轉化為二氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT),使生殖結節(genital tubercle, GT)生長。尿道板(urethral plate)的管狀化導致尿道的形成,也對海綿體和其他陰莖結構發育很重要。外生殖器的分化從8週開始,12週時冠狀溝將龜頭和陰莖體分開,16週時尿道腺體形成。包皮是在龜頭腹側關閉後形成的,皮膚褶皺和龜頭在出生後才會完全分離。這些過程中參與的有SHH蛋白、FGF蛋白、BMP蛋白、雄激素與雄激素受體。陰囊則在雄激素作用下由唇睪摺皺(labioscrotal folds)折疊形成,睪丸繫帶是睪丸從腹股溝下降到陰囊的必要構造。

女性化開始於63至77天之間,陰莖停止延長並向前或向後彎曲,在20週之前,生殖隆起(genital swellings)緩慢膨脹覆蓋陰蒂的上下側,肛門生殖器距離不變,但泌尿生殖竇的陰莖部分保持開放,生殖褶不融合。14-20週時,陰道通向泌尿生殖竇的盆腔部分,成為陰道前庭。胎兒卵巢卵泡生長後(20-22週),會陰膜快速往腹側生長,尿道和陰道口分開,尿道形成表面開口,陰蒂被併入生殖褶(小陰唇)的前端融合繼續生長。生殖隆起在小陰唇旁邊的部分成為大陰唇,並進一步向前成長為陰阜。在23-25周時,小陰唇的生長比大陰唇快,突出於大陰唇外,直到26周大陰唇才足以將小陰唇覆蓋。懷孕中期時男女外生殖器的雄激素受體的分佈是沒有差別的,但只有女性才有雌激素受體,因此在雌激素受體尚未出現、外觀還未改變時我們無法分別男女,這個機制可能是保護雄性胎兒免於受到母體雌激素的影響。另外,膀胱尿道與陰道的分離需要泌尿生殖隔膜的生長,若有缺陷將導致多種臨床疾病。

分子生物學

AR蛋白是類固醇激素活化的轉錄調節子家族的成員,這是配體依賴性轉錄因子家族的一個子集合。透過固醇激素受體相互作用影響轉錄,如雌激素受體-a(ER-a)和ER-3、礦物性腎上腺皮質素受體、糖皮質素受體和黃體酮受體。AR蛋白與其他固醇激素受體一樣,由三個功能區組成,羧基末端(配體結合結構域)負責與雄激素結合、中心結構跟DNA結合(DNA結合結構域)、氨基末端用於影響轉錄作用。AR蛋白由位於X染色體長臂11-12上的單個基因中的8個外顯子編碼,最常見的突變是無義或錯義點突變(nonsense or missense point mutations),AR基因的突變導致AR蛋白結合能力異常,導致雄激素如睪固酮和DHT不能適當調節轉錄。雄激素-AR蛋白結合的缺陷直接影響了46,XY基因型,使男性的泌尿生殖間質發育為男性或女性的外生殖器。

最近的研究顯示,細胞或組織中的雄激素可以透過旁分泌的形式影響鄰近細胞, 特別是在男性生殖器分化中,前列腺基質與上皮相互作用對於前列腺上皮分化出其分支管有著不可或缺的角色;而固醇激素如17β-雌二醇和黃體素能夠透過間質細胞的旁分泌信號改變上皮細胞的增殖和組織。另外還有證據顯示,雄激素對細胞具有直接的、非AR調控的作用,可以在幾秒鐘到幾分鐘內迅速發生,這種所謂的「非經典」雄激素反應路徑涉及幾種機制,例如性激素結合球蛋白受體的活化,磷脂酰肌醇3-OH激酶(phosphatidylinositol 3-OH kinase, PI3-K)信號的活化,以及電位和配體管制型離子通道的調節,此「非經典」路徑對於不同雄激素不敏感綜合徵(PAIS)表現型的影響值得再深入研究。

性器混淆(ambiguous genitalia)的分類

長期以來學界認為Y染色體上具有睪丸決定因子(Testis-determining factor, TDF),因為在沒有Y染色體的情況下,如46,XX正常女性或45,X透納氏症候群(Turner Syndrome),表型皆為女性。因此研究者發現Y染色體上的SRY基因時,以為我們對於性別決定的知識可以有爆炸性的進展,但後來才發現將SRY基因視為唯一一個TDF其實過度簡單化了性別決定的過程,至今許多基因已經被證實與性別分化有關,例如SOX9, DMTR1, GATA4, DAX1, SF1, WT1, LHX9, DSS,另外還有AMH, WNT4, FGF9, DHH等訊息分子,其中有些跟男性表型有關的基因是位於X染色體跟體染色體上的。

46,XY性徵倒轉(sex reversal)指的是擁有46,XY基因型但表型卻是女性或性器混淆連帶性腺發育不全,是一種性徵發育失調(Disorder of sex development, DSD)疾病,發生率約為二萬分之一,研究者發現第9對染色體短臂上遠端的基因突變與其有關,包括與早期性別分化有關的DMRT1及影響胚胎形成的DMRT2,而此突變也導致患者可能伴隨有異常面相、肌張力低下、心臟與胃腸道缺陷、心智發展遲緩等問題。

男體化的女性

染色體正常(XX)的女性嬰兒生殖器官男體化,包含陰蒂肥大和陰道異常,可能由先天性腎上腺增生(CAH)引起,此DSD的發生率為15,000分之一,男體化的原因為外生殖器對DHT有反應,且與21-羥化酶缺乏有關。較輕微的酵素缺陷,例如非典型的21-羥化酶缺乏症(non classical 21-hydroxylase deficiency, NC21OHD)是人類最常見的體染色體隱性遺傳病,NC21OHD的發生率因種族而異,阿什肯納茲猶太人的發生率最高(27分之1)。初步診斷方式是檢驗血清中過高的17-OHP濃度,並用分子遺傳學分析確診。而”典型”21-OHD會使女嬰在出生前暴露於過量雄激素,導致出生時具有男性外生殖器,2/3至3/4的患者可能會因為腎上腺功能不全而致死,典型的鹽消耗是21-OHD患者的特徵;而無鹽消耗性的21-OHD患者可以由女性的性器混淆或兩性在長大後出現的雄激素過量診斷。另一種CAH是由p450氧化還原酶缺乏導致,也可能導致性器混淆。

雖然CAH是女性男體化最常見的原因,但母體或外源性的雄激素也會導致:

(1)母體來源

  1. 製造荷爾蒙的腫瘤:妊娠黃體瘤(luteoma of pregnancy)、顆粒細胞瘤(granulosa tumor)、卵巢男性细胞瘤(arrhenoblastoma)、門細胞瘤(hilar cell tumor)、脂質細胞瘤(lipoid cell tumor)、男性化的卵巢間質腫瘤(masculinizing ovarian stromal cell tumor)。
  2. 導致雄激素增加的腫瘤:克魯根堡氏瘤(Krukenberg tumor)、腎上腺皮質癌(adrenocortical carcinoma)、腎上腺髓質脂肪瘤(adrenal myelolipoma)、神經節瘤(ganglioneuroma)、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、釋放睪固酮的腎上腺腺瘤(testosterone-secreting adrenal adenoma)和胎盤部位的滋養細胞瘤(placental site trophoblastic tumor)。
  3. 其他:多囊性卵巢(Polycystic ovary syndrome, PCOS)和嚴重的卵巢水腫也是少數可能導致女性男體化的原因。

(2)外源性

  1. 食入雄激素、黃體素或藥物:如danazol, stilboestrol, 1-9-nortestosterone,及某些仿單核准適應症外使用(Off-label use)的食慾促進劑,如cyproheptadine或methandienone,可能導致陰蒂肥大(clitoromegaly)、陰唇黏合(labial fusion)或其他更嚴重的男體化現象。
  2. 外用藥品:如含有經皮吸收雄激素的製品、含有類固醇Methandrostenolone的濕疹藥膏。
  3. 環境暴露:如殺真菌用的農藥免克寧(vinclozoli)。

但不是所有男體化的母體環境都會生下男體化的女嬰(只有65%),因為母體本身對嬰兒會有保護機制,例如胎盤會將雄激素烴化為雌激素、母體對雄激素的代謝、在胎盤雌激素的影響下增加可攜帶雄激素的類固醇結合蛋白(steroid-binding protein, SBP)或性荷爾蒙結合蛋白(Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG)蛋白,胎兒自身血液中高濃度的雌激素也可產生緩衝效果。

男體化不足的男性

尿道下裂(Hypospadias)和陰莖過小(micropenis)是最常見於染色體正常(46,XY)男性的男體化不足。第一孕期時生殖結節(genital tubercle, GT)腹側的生長停止將導致尿道下裂,而陰莖過小則是完整發育的生殖結節,只是體積較小,這兩種疾病都屬於DSD。尿道下裂的盛行率約為250分之一,但不同國家的差異很大,而陰莖過小的盛行率則是未知。尿道下裂的成因目前仍未明,可能是多重因素導致,目前有五個主要方向去解釋生殖結節的發育錯誤:

(1) 遺傳與基因

家族性遺傳的成因約佔10-25%,研究顯示若家中已有一名尿道下裂的男孩,另一胎也有尿道下裂的機率是對照組的17倍;另外也發現許多關聯基因,跟生殖結節發育有關的HOX, FGF, ATF3, CXorf6,跟性腺與睪丸發育有關的WT1, SF1, SOX9, DMRT1, DAX1, WNT4等;單獨只有尿道下裂異常的男嬰其染色體異常的機率有7%,若再加上合併其他異常的染色體疾病,其機率會更高,例如已知的47,XXY柯林菲特氏症(Klinefelter’s Syndrome)、45,X0/46,XY混合型性腺發育不良(mixed gonadal dysgenesis)、有/無SRY基因的46,XX男性、46,XX或46,XY/46,XX卵睪性性發育疾病(ovotesticular DSD)。

(2) 賀爾蒙運作或目標組織異常

包含分泌不足(性腺發育不良)、中央調控異常和目標組織接受器異常。出生第一天男嬰體內的雄激素濃度還很高,其來源是母體的胎盤分泌,但之後濃度會快速下降,直到出生後15-90天由自身分泌的促性腺激素刺激產生雄激素,濃度再度上升,這個時期也稱為「微小青春期」(mini puberty)。而出生三個月之後到真正的青春期到來之前,雄激素則維持在低濃度;由塞托利細胞所分泌的抗穆勒氏賀爾蒙(anti-Mullerian Hormone, AMH)與抑制素B(inhibin B)則是維持高濃度,可代表塞托利細胞的功能;欲知萊氏細胞(Leydig cell)的功能可注射人類絨毛膜性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)或其衍生物去刺激,若以上的濃度異常,即使沒有組織學上的證據依然可視為性腺發育不良。欲知目標組織對雄激素的反應,可由荷爾蒙刺激後觀察其臨床改變,或去定序雄激素的接受器基因。另外組織蛋白對生殖結節的結構形成很重要,若是分布不均也會導致尿道下裂。

(3) 胎盤失能

低體重新生兒、雙胞胎、低齡或高齡產婦都是生殖結節異常的危險因子,這些狀況下的胎盤可能不夠健全足以提供正常的荷爾蒙環境。測母親血液中人類絨毛膜性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)的濃度可概略得知胎盤的功能。

(4) 母親

母親體內的荷爾蒙若沒有維持在一個穩定的動態平衡,可能會連帶影響胎兒的荷爾蒙平衡和生殖結節的發育,例如受到荷爾蒙療法或腫瘤的影響,因此有進行人工授精或試管嬰兒的不孕夫婦,其胎兒有生殖器畸形的風險也較高。

(5) 環境

母體在懷孕中甚至是懷孕前暴露於環境荷爾蒙也會影響生殖結節發育。

性別認同

具嚴重生殖器異常的小孩,在其嬰兒時期還無法表達自己想法時,要幫他決定一個性別是很困難的抉擇,此決定的過程已被患者及患者權益組織所強烈批評,至今仍具有爭議性。身分認同可分為三個層面來看,一是個人的性別認同(sex identity),但這其實不是二元性的分類而是光譜式的,是隨著成長過程外在及內在的不同影響漸漸形塑而成;二是行為身分(behavior identity),也就是一個人的性傾向,這也會隨著時間而不同,因此這兩種認同在嬰兒時期都無法辨明;三是性別身份/社會身份(gender identity/social identity),就是這個社會將你視為哪一種性別的人,這種認同較為僵化也較無模糊地帶。

如何決定性別?

擁有不明性別的新生兒對於父母來說是一件道德兩難,苦於無法帶給家庭一個確定性別小孩,因此在小孩接觸社會之前,性別選擇是相對緊急的一件事,這可從四個因素下去思考:

(1) 內在性別:由基因、性腺、荷爾蒙決定。

(2) 外在性別:生殖器外觀,確切來說是生殖結節的大小,和有無尿道後穆勒氏腔(retrourethral mullerian cavity)。

(3) 功能性別:未來傳宗接代的可能,和有無進行性交的能力。

(4) 社會性別:視嬰兒出生所在的社會文化,母親內心的感受會成為影響此最大的因素。

如何治療?──男體化不足的男性

荷爾蒙療法

類固醇療法是用雄激素刺激的原理,以達讓陰莖變大的效果。有三種主要的方式,全身系統性的睪固酮、表面使用二氫睪固酮(DHT)、人類或重組的HCG,通常用於生殖結節大小在長25mm或寬15mm以下的患者。要注意骨頭生長的副作用,以及重建手術後最好過3-6個月再使用。

男性化手術(masculinization surgery

DSD手術需由專精DSD的外科醫生執行。尿道下裂的重建手術通常在6個月到兩歲前執行,包含三個主要步驟,先是將生殖結節切開以找出異常的起點,再評估組織狀況以決定修補方式,最後將陰莖旁的組織重新分布以修復生殖結節腹側的缺口。陰莖成形術(phalloplasty) 難度較高,是借鏡跨性別手術的方法,但目前用於小孩的經驗和後續追蹤仍不足,主要適應症為無陰莖(aphallia)病人。

手術的結果評估包含外觀及功能(解尿功能和性功能),需從患者孩童時期、青春期到成人期持續追蹤,實際上很難客觀的去評估功能,因為患者的期待往往與外科醫師的觀點有落差。解尿功能的評估相對客觀,包含尿路動力學測驗、無泌尿道感染、用超音波檢查膀胱是否徹底排空。

女性化手術(feminization surgery

對於帶有Y染色體的病人來說,女性化手術是最後線的選擇。過去常用於嚴重性器混淆的病人,但現在越來越少人選擇這個方式,除非是完全AIS(complete androgen insensitivity syndrome)、部分AIS(partial androgen insensitivity syndrome, PAIS)但對雄激素刺激反應差、5α還原酶缺陷(5α-Reductase deficiency)、17羫類固醇脫氫酶缺陷(17 hydroxysteroid dehydrogenase deficiency)、黃體促素接受器缺陷(LH receptor deficiency)、完全性腺發育不良(complete gonadal dysgenesis)。

手術包含三步驟,先從骨盆底開出陰道口連接穆勒氏腔(mullerian cavity),再將生殖結節減積,但這步驟有影響其神經敏感度的風險,需要充分理解生殖結節的神經分布,最後重制會陰的結構。

如何治療?──男體化的女性

單純的陰蒂肥大(clitoromegaly)、或陰道往泌尿生殖竇的開口在很末端,都不需要治療。長久以來,需不需要女性典型的性別特徵、生殖器感覺功能受損的風險和美觀兩者該如何拿捏,皆由患者及其家長所爭辯,因此時機、分期、陰蒂成形術與陰道成形術該不該分開執行仍還是個問題。在嚴重男體化的例子中,陰道往泌尿生殖竇的開口太近端、甚至靠近膀胱頸,幾乎不可能有正常的性行為,因此重建手術非常必要,但50-79%病人的手術需要分兩次進行,且此手術並不能保證完全成功,研究顯示長期追蹤下只有77%的患者在術後能有適當的陰道開口。

 

(未完待續)

 

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