中央神經系統和臨床應用
Central Nervous System and Clinical Applications
慢性壓力與身體調適負荷
Chronic Stress and Allostatic Load
Robert-Paul Juster, Sonia J. Lupien
定義
壓力的定義為人的身心受到實際或無形的威脅，且會使其有生理性的或行為上的反應。急性的壓力被認為是健康的，但慢性壓力卻是許多疾病的主要危險因子。欲評估壓力對個體造成的影響有多大，可以測量環境壓力因素產生的頻率、主觀的心理學量表、或觀察應對壓力產生的客觀生物學跡象，會讓人產生壓力的狀況包含創新或不可預測的事件、威脅到自我防衛本能的情境、或使個體失去控制權等。
壓力生理反應機制
壓力生理反應機制有可在數秒間釋出兒茶酚胺激素（catecholamine）的「交感神經腎上腺髓質路徑（sympathetic-adrenal-medullary axis）」，和可在數分鐘內釋出葡萄糖皮質素（glucocorticoid）的「下視丘-腦下垂體-腎上腺路徑（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis）」，像腎上腺素或皮質醇（cortisol）這些壓力荷爾蒙可提供個體對抗壓力必要的能量，這個理論首先被美國生理學家懷特·坎農（Walter Cannon）所提出，稱之為戰鬥或逃跑反應（fight-or-flight response）。壓力荷爾蒙通過血腦障壁（blood-brain barrier）後會跟三個關鍵區域結合：前額葉皮質區（prefrontal cortex）、杏仁體（amygdala）和海馬迴（hippocampus），但長期慢性的皮質醇（cortisol）刺激具有神經毒性，造成額葉失能、杏仁體肥大和海馬迴萎縮，使得這些區域掌管的認知及情緒失調，且個體的本質（如基因或發展）、行為（如應對壓力的方式或健康習慣）、和過往經驗（如曾有創傷、被虐、或生命中重大事件）會影響其對於慢性壓力傷害的敏感度。
發病機制與身體調適負荷指標（AL index）
當我們遭受慢性壓力時，許多調控因子的作用下，會導致身體調適負荷（allostatic load, AL）或產生疾病，可分為三個階段：
（1）初始的調控因子過度反應，例如壓力荷爾蒙和促/抗發炎细胞因子，會影響細胞活動
（2）繼發代謝、心血管、免疫系統失調
（3）最終導致臨床疾病。
此身體調適負荷模型（AL model）假設，若能測量各系統間初始調控因子的交互作用，及其繼發的系統失調，就能推測出個體是不是疾病的高風險群。臨床上其實已經有在檢驗這些血液中的生物標記（biomarker），但目前主要用來評定有無達到臨床顯著標準，但若把潛伏值及另外的生物標記納入參考、並加入跨領域的測定（如基因檢測、神經心理學、臨床會談、心理計量學等），可能會對疾病的預防、診斷及治療有幫助，即為身體調適負荷指標（AL index）。有研究指出，這個指標的評定結果比傳統方式（只評定單一生物標記有無達到臨床顯著標準）還要準確，更重要的是，它還包含了神經內分泌和免疫的生物標記，勝過傳統代謝症候群的評量方式。
流行病學──年紀與性別差異
一項研究12年死亡率性別差異的研究指出，男性高風險途徑的AL生物標記包含腎上腺素（adrenalin）、正腎上腺素（noradrenalin）、介白素-6（interleukin-6, IL-6）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）、纖維蛋白原（fibrinogen），女性則是介白素-6（interleukin-6, IL-6）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）、糖化血色素（Glycosylated Hemoglobin, HbA1c）、血壓的收縮壓（systolic blood pressure），有趣的是，收縮壓上升在女性高風險途徑中佔了100%，但在男性只占17%，而男性主要風險的腎上腺素、正腎上腺素和纖維蛋白原，則不包含在女性的高風險途徑裡。然而此差異只出現於老年人，另一項以40歲男女進行的研究就沒有發現顯著的性別差異，或許因為年輕人些微的生理失調很難被察覺或達統計顯著，因此建立不同年齡和性別的生物標記潛伏值標準是很重要的。
性別在不同社會文化建構的角色、身份和人格特徵中會有些差異，而通常其中一個性別會佔主導地位。一般來說，在婦女自我報告中，她們感受到較多的環境壓力源和心理社會挫折，但男性通常比正在月經週期濾泡期或正在服用避孕藥的女性具有更強的生物壓力反應。除了危機處理和應對機制的不同外，這性別差異可能跟個體終身暴露的性類固醇有關，在面臨人際互動的排斥挑戰時，女性體內的皮質醇濃度會增加，而男性則是面對跟成就有關的壓力源時反應較強烈。因此我們可知，體內性荷爾蒙的濃度會調節對壓力的生理反應，但別忘了不同性別面對壓力的行為學差異也需要被考慮在內。由雪萊‧泰勒（Shelley Taylor）所提出的假說主張男女面對壓力是用不同行為模式，傳統的戰鬥或逃跑反應（fight-or-flight response）是建構在男性的反應，女性則是應用照料和結盟反應（tend-and-befriend response）來養育子女和與社會互動，這個行為學的假說可能會削弱AL模型中所發現的性別差異，也會隨著不同社會文化而有明顯的差異。
治療
雖然目前對於降低AL指標沒有確切的治療建議，我們仍可以依據AL相關的因子去提供治療的選項，研究顯示降低AL指標的確可以使兩性的全因死亡率（all-cause mortality）下降。重要的是，防止AL指標繼續上升並造成後續失調及疾病有其關鍵時期，美國的NHANES調查（National Health And Nutrition Examination Survey）顯示AL指標在20到60歲穩定上升並在60到90歲趨緩，但後者才是死亡風險最高的時期，因此在導致最終疾病之前，我們有數十年的時間可以介入改善。
AL模型的下一個目標即是找出降低AL指標的介入方式，且要比當前傳統的疾病預防方式有效。個人層面而言，增進睡眠品質、社會支持、使命感、自尊、健康的飲食、避免物質濫用、及運動，都是有益的方式；社會層面而言，可以從制定政策鼓勵良好的工作環境、公共衛生、安全的居住環境、及提高教育水平著手。
藥物方面
安眠藥、解焦慮劑、抗憂鬱劑、β受體阻斷劑（Beta-blockers）可以減少慢性壓力帶來的影響，statin類藥物、胰島素阻抗的治療、止痛藥則可減少氧化逆境（oxidative stress）及發炎反應。然而藥物治療有其爭議性，反對者表示藥物會涉及AL中固有的系統性失調，反而導致醫源性疾病。
未來方向
AL模型是一個綜合型的評量工具，用以察覺並預測健康問題。本文討論了這個指標的性別差異，我們可以去重新思考不同行為、認知、健康傾向之間的關聯。為了促進以個人為中心的醫療，AL指標可以提供醫療專業人員一個有效率的方式，往更尊重不同個體的預防性醫療方向前進。
自閉症
Autism
Rebecca Knickmeyer, Simon Baron-Cohen
自閉症類群障礙（Autism spectrum condition, ASC）屬於精神疾病診斷與統計手冊（DSM）中「廣泛性發展障礙（Pervasive Developmental Disorder）」的一種，包含典型自閉症、亞斯伯格症和兒童期崩解症（Childhood Disintegrative Disorder），是最常見的神經發展障礙（neurodevelopmental condition）之一，盛行率高達1%，具高度遺傳性，其病因異質性高，為多基因因素及環境危險因子綜合影響，但確切造成的原因和治療方式目前未有共識。ASC的病患有三大特徵，皆始於孩童時期：
（1）社交障礙
– 非口語溝通行為缺損，例如眼神接觸及肢體語言
– 無法建立同儕關係
– 缺乏社交情緒的交流
（2）溝通障礙
– 口語發展遲緩
– 開展或維持對話困難
（3）侷限且重複的行為、興趣、或活動
– 僵化的慣例和儀式性行為
– 一心投入於特定的專心事物
– 刻板化的或重複的動作
– 對感覺刺激過高/低的反應
盛行率
ASC的男性盛行率比女性高，大部分的研究顯示比例為4:1，但在其中認知功能高的族群，比例更高達10:1。在很多神經發展障礙中，男性盛行率都比女性高，包括注意力不足過動症（ADHD）、讀寫障礙（Dyslexia）、特定語言障礙、妥瑞氏症、學習障礙等。
極端男性化大腦理論（extreme male brain theory）
奧地利兒科醫師漢斯·亞斯伯格（Hans Asperger）在1944年將極端男性化大腦理論（extreme male brain theory）套用於自閉症，要理解這個概念，必須先將ASC視為典型發展的極端，許多人會將ASC理解為與正常人不同的群體，並去研究是什麼基因造成這個「失調」，但現在有越來越多專家認為ASC只是正常人口分布模型的極端，而此模型是多基因及環境綜合影響的，其中一個因素或許是睪固酮。而我們也要理解，男性與女性的認知及大腦構造並不是一分為二的不同，而是二維的分布。
在藏圖測驗（Embedded Figures Test）及直覺物理學（intuitive physics）測試中，通常典型的男性會表現得比典型女性好，但ASC的男女皆表現得比典型男性好；在複雜語言及直覺心理學（intuitive psychology）的測試中，通常典型的男性會表現得比典型女性差，而ASC的男女皆表現得比典型男性差。
兩性的腦部發展與ASC個體的腦部結構也有類似的發現，雖然個體差異可能很大，但典型男性的大腦通常大了9%，而ASC小孩的頭圍也比平均值還大，經MRI影像確認是因為腦部較大的緣故。腦部的功能構造中，男性的杏仁體通常較大，而女性則是海馬迴和尾核較大，將ASC個體比喻為極端男性化大腦的話，他們的杏仁體也的確較大。
最後，在腦部功能的發現，預設模式網絡（default mode network, DMN），即休息狀態（放鬆、未從事任何活動）時腦部的複雜活動，男性是比女性還要低的，而ASC個體的DMN比一般男性還要低。
睪固酮與ASC
劍橋產前預測兒童發展計畫（Cambridge Antenatal Predictors of Child Development Project）是第一個指出胎兒睪固酮（fetal testosterone, fT）的暴露量為ASC危險因子的研究，研究發現高濃度的睪固酮可導致個體有類似自閉症的行為，但沒有直接調查自閉症的個體是否都有暴露於高濃度的睪固酮。但有些證據顯示（1）食指與無名指長度的比率（2D:4D digit ratio）為胎兒睪固酮暴露的指標，ASC的個體其比率都偏低（2）ASC女性會有較明顯的跟睪固酮相關的身體狀況及行為特徵（3）ASC個體出生後的性荷爾蒙較混亂（4）掌管性荷爾蒙合成代謝、運輸、訊號傳遞的基因在ASC個體上較為多型性（5）ASC女性青春期的發生時機會受到體內高濃度睪固酮的影響。
綜合以上，可以說早期睪固酮暴露非常有可能是ASC的致病因子。要確定這個理論，需再進一步釐清胎兒睪固酮影響典型性別特徵與ASC症狀的神經發展途徑；以及與ASC相關基因的關係，近來已有研究發現睪固酮可調控跟ASC相關的RORA（Retinoic acid-related orphan receptor alpha）基因；還有與其他可影響ASC的分子的交互作用，例如血清素、γ-胺基丁酸（GABA）、催產素、腦源性神經營養因子（brain derived neurophic factor , BDNF）。
XY染色體與ASC
大眾所理解最能造成男女間差異的遺傳方式是X染色體的性聯遺傳，但是在大部分ASC的研究中卻沒有與X染色體相關的發現，只有少數個體的研究中發現X染色體上的基因突變是造成ASC的原因。然而，性染色體所遺傳的特性依然造成了ASC的性別差異，例如女性雖然有兩條X染色體，但只有一條會被活化，此現象稱為「X染色體去活化」，而被去活化的X染色體在全部的細胞中並不都是同一條，此選擇性會造成突變的基因較不容易顯現，形成一種保護作用，因此XO透納氏症（Turner Syndrome）的個體其患有ASC的風險較高。
關於Y染色體與ASC的研究很少，XYY與XXYY個體其患有ASC的風險也都較高，或許可以說明Y染色體與ASC是有關聯性的。然而XXY柯林菲特氏症（Klinefelter syndrome）個體患有ASC的風險也較高，不能排除偽體染色體區（pseudoautosomal region, 為X染色體和Y染色體間唯一可發生互換的同源序列，通常能發生互換的是體染色體）遺傳的可能性。因此目前的證據還無法證實Y染色體與ASC的關聯性。
Depression
憂鬱症
David R. Rubinow, Claire D. Craft
憂鬱症的表現與治療多少會受到性別差異的影響，但除非臨床工作者有所警覺，否則往往不會有人注意到。舉例來說，性虐待的受害者通常是女性，她們經常會有「下視丘-腦下垂體-腎上腺路徑（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis）」失調的問題，且受憂鬱症所困擾，但通常對於心理治療反應很好，倘若臨床工作者沒有特別細究，就不會察覺其關聯性；而男性較常有藥物濫用的問題，也會複雜化憂鬱症的表現和治療。另外，因為文化影響的性別差異會導致男性較不願表現悲傷的情緒，除非醫師努力去尋找引發過去或目前的憂鬱疾患的證據，否則很容易忽視臨床相關的憂鬱發作；而沒有發現憂鬱症共病也會造成臨床上的問題
，不僅使原本疾病的治療困難、病程進展變快、甚至死亡率上升。
流行病學
在很多不同國家和文化圈的調查中都記載，女性一生中符合重鬱症（Major Depression Disorder）標準的機率是男性的兩倍。在孩童時期男女的盛行率相同，但在青春期之後差距漸漸拉開，女性的憂鬱症盛行率一直到中年為止都呈上升的趨勢，然而憂鬱症的持續時間與復發率並沒有發現明顯的性別差異。
女性的非典型憂鬱症盛行率是男性的兩到三倍，症狀包括情緒的反應性（mood reactivity）、食慾增加或體重增加、嗜睡、人際敏感度（interpersonal sensitivity），非典型憂鬱症發病較早、病程較慢性化，且有其他精神疾病共病的機率較高。
憂鬱症通常會伴隨其他失調，造成病程的評估與治療的複雜性，女性容易伴隨廣泛性焦慮症及暴食症，男性容易伴隨酒精或藥物濫用及依賴。另外，慢性病的族群中，例如糖尿病或冠心症等，女性比男性更容易伴隨有憂鬱症。
治療
性別的生理差異可能會對藥物動力學造成潛在的影響。大部分的抗憂鬱劑在鹼性的環境中較易被吸收，而女性分泌的胃酸比男性少，應會導致女性抗憂鬱劑的吸收較好，然而實際上女性對抗憂鬱劑的生體可用率(bioavailability)並沒有比較高，可能女性的胃排空速率較慢導致藥物降解增加；女性的脂肪與瘦肉身體質量比率（fat-to-lean body mass ratio）較高，且會隨著年齡增長，因此對於脂溶性藥物的藥物分布也較高
，使得血漿中的濃度變低、藥物半衰期變長，例如trazodone與bupropion。藥物代謝路徑中，肝臟的細胞色素P450（cytochrome P450, CYP）酵素活性也具有性別差異，其中幾乎影響了半數藥物的CYP3A4，女性的活性比男性多了20-50%，而CYP2D6跟許多抗憂鬱劑的代謝有關，其活性在女性體內也較高。然而在依不同體重及身體表面積調整過後的藥物吸收研究，並沒有發現抗憂鬱劑的性別差異。
在藥物的藥效及容忍度方面，有數個研究發現女性對SSRI（選擇性血清回收抑制劑, selective serotonin reuptake inhibitors）的反應較好，而男性則是對TCA（三環抗憂鬱劑, Tricyclic Antidepressants）的反應較好，但是也有研究發現兩者無性別差異。無論是藥物動力學還是藥效，都仍需更多的研究去證實有無性別之間的差異。
發病機制
（1）生理的雙型性
性別二態現象（sexual dimorphism）影響了神經系統的各個層面，反映在性激素的濃度及其造成的影響，也會與憂鬱症相關。性激素調節了神經傳導物質的生成、代謝及接受器的分布，包含GABA、血清素、麩胺酸(Glutamate)；在可呈現結構及功能的醫學影像上則可以發現，青春期開始大腦皮質的成熟型態會有不同，一部分是因為雄激素的影響，而女性杏仁體投射區的連結較強，這個區域跟情緒調節有關。
（2）心理社會因素
大部分的社會文化中，女性的地位跟權力往往不如男性，她們比男性更容易受到創傷，身體及性虐待跟女性憂鬱症有很大的關聯，且孩童時期的性侵害更是長大後發展為憂鬱症的強烈危險因子。貧窮的人有新發生的憂鬱症的機率是中上階層社經地位的人的兩倍，而女性的收入水準比男性更容易在貧窮標線以下。即使男女承受同樣的生活壓力，因為自我概念（Self-Concept）及因應型態（coping style）的性別差異，女性比男性更容易有憂鬱症。
（3）性激素
女性的憂鬱症盛行率自青春期開始上升，這也是性激素系統開始活化的時期，兩者可能會有相關。產後憂鬱症及經前症候群都會受到體內性激素的波動影響，而它們的確構成了女性憂鬱症的一部份族群。可以確定的是，性別不同的確影響了憂鬱症多元的發病機制。
結語
目前為止沒有單一因素可以解釋憂鬱症的性別差異，較傾向是生理與環境因素複雜交互作用的結果。
Violence: Adaptive Regulated Aggression Contrasted with Violence Against Women
暴力：適應性調節侵略行為與對女性暴力行為的不同
Tamara Kreinin, C. Garciia Moreno Esteva, Donald W. Pfaff,
Sellah Jusweti, Halimu Suleiman Shauri
全世界的人口調查中顯示，有10-69%的女性在一生中曾經受過身體或性虐待，或者兩者皆有，也有很多女性表示在受到伴侶暴力的同時也包含了情緒虐待。其中性虐待是親密伴侶暴力中最常見的一部分，但也有熟人或陌生人綁架或其他形式的性虐待，孩童時期的性虐待也比我們想像中的還常見，世界衛生組織在2002年的統計中發現有25%的女孩曾經遭受性虐待；還有一些對女性的暴力行為在文化中被視為「傳統」，例如女性割禮（FGM, Female genital mutilation），聯合國統計全世界有1.2億的女性受過女性割禮；童婚也屬於孩童遭受性暴力的一種形式，她們與家人朋友隔絕、且難以受到教育，更容易受到丈夫的暴力或威脅；另外在某些地區，女性被男性親屬以「榮譽」之名殺害，而男性親屬不會遭到責罰。
對女性的暴力行為嚴重地影響女性及其子女的健康，包含受傷、導致心理疾病（憂鬱症、焦慮症、飲食失調症、創傷後壓力症候群、自殺意念）、身體疾病（慢性疼痛、胃腸道疾病）、跟性或生育有關的後果（非自願懷孕、墮胎、性傳染病、婦科疾病），間接的傷害則存在各個層面，可能影響女性的生育能力、自尊、養育子女的能力，母親的憂鬱症也可能對子女的發展及健康造成問題。懷孕期間遭受的暴力行為也不在少數，在美國的盛行率為4-8%，而一些發展中國家甚至高達32%，無論是直接的傷害或給予精神壓力，都可能會導致流產、死產、早產、低出生體重等問題。另外，家庭暴力會提高嬰兒和孩童的死亡率，孩童目擊暴力行為會對他們的大腦及行為產生影響，可能成為下一個暴力的受害者或施予者。
調節性侵略行為（regulated aggression）的神經及荷爾蒙機轉
脊椎動物中，雄性間的爭鬥是為了繁衍及生存的手段，源自睪固酮對大腦的影響，簡單來說就是雄激素活化了掌管侵略行為的神經元，且抑制了抑制侵略行為的神經元，還有透過其他方式非特異性的調節整體中樞神經系統，使感覺與運動的能力變好。上述所提到的對女性不合法及不道德的暴力行為，跟幾乎所有脊椎動物都有的生物性適應性侵略行為，兩者是可以有很大的差異的。
女性遭受暴力的根本原因？
暴力沒有單一原因，它是複雜的個人、關係、文化、社會及環境因素綜合而成，可歸咎於女性的歧視及性別間權力的不平等，且可能會被文化常習、法律及宗教信仰所加強，在社會的政治或經濟不穩定時或者在戰時，還會更嚴重
。
如何改善？
需要從社會及法律層面著手，並不只是通過防治暴力的法律，而是建築一個男女平等的權力結構，統計顯示提升女性的經濟及教育能力可以有效地減少女性遭受暴力的機會。除了預防，還要有介入的策略，讓遭受性別暴力的人能有安全的庇護所、醫療院所提供健康照護、心理社會支持、實現公正公義的管道。要改變社會風氣，可以大到大眾媒體的教育宣導，小至社群間的對話，重要的是要有經得起時間考驗的策略及創新的能量，讓群眾不至於失去興趣。
創造一個對女性更安全的文化
醫療人員在其中也有獨特且重要的腳色，很多國家需要仰賴醫師去舉報女童遭受的虐待，了解法律及可提供幫助的管道且適當轉介，將會改變她的一生；醫生可以成為很好的發言人，他們的意見容易被立法委員及國會議員採納，進一步促成法律的改善。要消弭全世界對女性的暴力並沒有萬靈丹，但我們能做的事情很多。無論是個人層面或專業層面，我們都要從打破沉默開始，正視對女性暴力行為的事實，每個人都能對終結對女性暴力行為有所貢獻。