骨關節炎之性別差異

Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 358-366

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骨關節炎之性別差異

Osteoarthritis

MaryFran Sowers*、Carrie A. Karovonen-Gutierrez

Department of Epidemiology, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Mich. USA

概要

骨關節炎(OA)是一種關節問題，特徵為軟骨關節(articular cartilage)流失，在骨頭形成骨贅(osteophytes)、鞏膜(sclerotic)、囊性(cystic)變化。骨關節炎的罹患率、患病部位與嚴重性都有性別差異。女性比較常出現與骨關節炎有關的疼痛，但是卻比較少接受相關的手術。出現在骨關節炎的性別差異可能與男女的骨頭結構、軟骨體積、體型大小、脂肪分布形式的差異有關，性類固醇荷爾蒙造成的影響也可能是導致骨關節炎出現性別差異的原因。了解骨關節炎的男女差異或許有助於提高預防與治療的可能性，並可能幫助我們了解骨關節炎出現與發展的原因。                          Copyright©2012 Karger AG, Basel 

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• 骨關節炎是一個多種原因形成的疾病過程，除了軟骨關節(articular cartilage)流失之外，骨頭出現鞏膜與囊性變化或形成骨贅。骨關節炎是一種關節問題，男性與女性會出現不同的特徵，不過兩性都會出現行動困難的情況，注重性別差異有助於骨關節炎的治療。由於骨關節炎在美國是非常普遍的疾病，這個疾病的影響會隨著六十歲以上的人口增加以及男女的體重普遍偏高而更為常見。

Epidemiology, Diagnosis, and Clinical Features 流行病學、診斷和臨床特徵

Sexual Dimorphism in Osteoarthritis Prevalence Estimates Based on Joint Imaging 根據關節圖像預估骨關節炎盛行率的性別差異

• 最近幾篇有關骨關節炎的研究指出骨關節炎有明顯的兩性差異。1950-1980年，骨關節炎的兩性差異出現在患病率、發病部位、嚴重程度上。在英國、針對美國進行的全國健康與營養體檢調查(簡稱NHANES)、在美國Tecumseh與New Haven進行的成人身體檢查都出現類似的結果。在這些研究中，女性出現較普遍的關節問題，女性的骨關節炎好發於手部、膝蓋、腳踝與足部。男性則好發於臀部、手腕、脊椎等部位。
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• 最近的研究也包括白人以外的其他族裔，研究結果發現女性是主要出現膝蓋骨關節炎的對象，女性的臨床症狀也比男性嚴重。在一項針對660個韓國社區居民(65-91歲)的研究發現，女性的骨關節炎症狀比男性嚴重，女性的Kellgren-Lawrence評分介於2-4之間。除此之外，在相同的膝蓋骨關節炎的X光分級中，女性的WOMAC疼痛量表評分與SF-36評分(生理功能受到影響的指標)也比男性差。值得注意的是，韓國男性與女性的BMI值相近。在日本，60-69歲的病人中，X光檢測出現膝蓋骨關節炎的女性有57%，男性則有35%。
• 女性身上出現的臀部骨關節炎經常是全身性的疾病，這個疾病可能會非常快速的惡化。在ECHODIAH研究中，發現女性身上出現的臀部骨關節炎經常是多關節(polyarticular)骨關節炎的一部分，並可能出現更嚴重的症狀。

Sexual Dimorphism in Joint Conformation 觀結構象的兩性差異

• 男女的膝蓋骨結構不同。女性的股骨(femur)比較窄、髕骨(patella)比較細，股四頭肌的角度(Q angle)比較大，女性的外側脛骨髁(condyle)比內側脛骨髁小一點。
• 這些結構與解剖學上的兩性差異出現在生命的早期與後期。女性股骨(distal femur)的軟骨關節比較細。在8-18歲的時候，男孩的膝蓋軟骨比女孩多。MRI顯示男性的髕骨與股骨軟骨體積比女性大，這個比例並不受到身材或骨頭尺寸影響。追蹤評估顯示女性的軟骨關節流失速度比男性快，這個性別差異在40歲的時候出現，並會隨著年齡增加變得越來越明顯。一般來說女性的股骨不只比較小，形狀、直徑也與男性不同。
• 膝蓋與臀部關節的男女差異也是男女行走方式不同的原因。以色列的一項有關男女步行與膝蓋影響的研究中，男性與女性以相同的速度、節奏、步伐行走，但是兩性的步行週期階段(gait cycle phases)卻有顯著的差別。
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 Sex Dimorphism and Osteoarthritis Biomarkers of Connective Tissue Activity 兩性差異與骨關節炎結締組織活性的生物標記

• 目前尚未發現在結締組織(如透明質酸)使用骨關節炎生物標記物(biomarker)出現的性別差異。軟骨低聚體基質蛋白基因（cartilage oligomeric matrix protein gene, COMP）是一種主要存在於軟骨中的醣蛋白(glycoprotein)，COMP同時也存在於韌帶、肌腱、半月板與滑膜的組織中。血清玻尿酸(serum hyaluronan, HA)也是骨關節炎生物標記物之一，在患有關節炎與風濕症的病人身上可以發現發炎的滑膜中出現HA增加的情況，一般認為雖然HA集中於結締組織，但也分布於身體其他部位，因此血清HA含量可能被其他身體狀況影響，如肝臟疾病、腎臟功能受損、甲狀腺功能低下(hypothyroidism)與風濕性關節炎等。有些學者認為應該從具有性別觀點的角度來解讀疾病的生物標記物水平。舉例來說，在評估每個年齡層的「正常」值時，男性體內的金屬蛋白酶MMP-3 (metalloproteinase MMP-3)含量都是女性的兩倍。

Sexual Dimorphism and Musculoskeletal Pain, Functioning, an Injury 肌肉關節疼痛、肌肉關節運作與傷害之兩性異態

• 女性出現膝蓋疼痛的情況比男性多，在1992-1993年的Framingham Study中63%的婦女與52%的男性出現膝蓋疼痛的現象，女性也比男性容易出現全身疼痛的情況。年長男女出現肌肉骨骼疼痛的原因不同，與女性有關的疼痛因子包括BMI值、收縮壓、憂鬱症狀等，與男性有關的疼痛因子則是多關節X光攝影發現的骨關節炎。瑞士的研究發現55-74歲的人口中，女性在骨關節炎結果評量(KOOS)中回報與膝蓋有關的疼痛情況也比男性多。不過這個情況會隨著年齡增加而改變。75-84歲的男性的日常生活指數(ADL)與「運動和娛樂功能」比年輕族群差。不過55-74歲的女性就已經出現疼痛、ADL指數下降、「運動和娛樂功能」惡化、生活品質降低的情況。表1呈現與骨關節炎有關的性差異如患病率和特徵等。
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• 雖然目前已經確定膝蓋關節炎會造成前十字韌帶(anterior cruciate ligament, ACL) 斷裂，不過女性面臨ACL斷裂的風險比男性高。在運動程度相同的情況下，青春期與年輕女性出現ACL傷害的機率比同年齡的男性高。ACL斷裂造成的後遺症非常麻煩，不論是否接受手術，單獨出現的ACL斷裂會造成骨關節炎發生的機率提高十倍，ACL重建案例中有很高的比例會在短時間內出現關節穩定性惡化的情況，包括70%的病例在七年內出現X光檢查發現的骨關節炎。因此雖然ACL重建可以恢復正常的膝蓋活動，但是ACL受傷對半月板、透明軟骨的傷害可能導致隨著時間出現的關節惡化。
• 有些研究發現ACL傷害在女性身上出現的時間經常是在排卵期而非月經期間。這是因為荷爾蒙對神經肌肉與肌肉骨骼系統的影響，這也是男性與女性最大的差別。我們懷疑女性的內分泌循環或代謝、對於運動訓練的回應是否影響膝蓋的保護機制，以及/或膠原蛋白(collagen)平衡可能會增加ACL受傷的機率。
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Pathogenesis 病原性

 Sexual Dimorphism and Risk Factors for Osteoarthritis: Obesity 兩性液態與骨關節炎的風險因子：肥胖

• 肥胖長期被視為骨關節炎的主要風險因子，尤其是膝蓋的骨關節炎。在NHANES III研究中，平均罹患骨關節炎的BMI值為4，沒有骨關節炎的BMI值為26，罹患骨關節炎的病患中有40%被視為肥胖者(BMI大於30)。
• Sowers和Karvonen-Gutierrez(2010年)進行有關肥胖對骨關節影響的研究，有些調查顯示肥胖的機械動力是造成關節負擔增加的主要原因，並會持續對軟骨關節造成影響。從生物力學來說，肌肉力是決定重量如何平均分布於關節表面的關鍵，減少關節周圍的肌肉力會改變重量負荷狀況。如果股四頭肌無法適當吸收膝蓋附近的力量，就會造成軟骨關節必須負擔更多的重量，最後導致關節持續退化。因此股四頭肌無力也是骨關節炎的重要風險因子之一。
• 不過生物力學有關肥胖的理論無法解釋沒有負荷重量的關節出現骨關節炎的原因，因此出現其他關於骨關節炎與肥胖關係的解釋。脂肪組織對於關節代謝環境的影響可能是除了生物力學之外，另一個解釋肥胖與骨關節炎關係的主要原因。
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Sexual Dimorphism, Obesity, and Metabolic Components 肥胖和代謝成分的兩性異態

• 過去發炎與發炎疾病被視為具有性別差異，很明顯地骨關節炎的治療也必須處理發炎的反應，因此也必須考慮性別差異的因素。
• Katz在2010年進行的調查發現軟骨細胞具有活躍的代謝環境，這個調查結果讓學者開始思考骨關節炎與心血管、代謝疾病之間的關聯。C反應蛋白(C-Reactive Protein)為慢性發炎反應的生物標記物，有些研究發現C反應蛋白與膝蓋關節炎發生的關聯，不過並非所有研究都有相同的結果。個人心血管與代謝風險因子和骨關節炎的關係非常複雜，有些研究則發現心血管風險因子如尿酸、膽固醇、高血壓對膝蓋骨關節炎、手部骨關節炎有正面影響。
• 目前的文獻普遍顯示男女的體型差異，這代表雖然男女的BMI值相同，但是女性的脂肪面積經常比男性多。男女體內的脂肪分布也不同，男性的脂肪通常推積在內臟，女性的脂肪則堆積在皮下。這些差異或許可以幫助我們了解骨關節炎的性別差異。
• 有關骨關節炎與肥胖的男女研究很少結合測量與肥胖有關的發炎、胰島素反抗機制、與肥胖組織代謝的標記物(瘦素/leptin、脂肪細胞因子)等。目前已經發現瘦素的分泌與化合物出現在成骨細胞(osteoblasts)與軟骨細胞中，過去的NHANES III調查也發現HOMAIR與瘦素和骨關節炎之間的關係有巨大的男女差異。
• 有關骨關節炎對瘦素與胰島素抵抗(insulin resistance)的性別差異顯示，與肥胖有關的荷爾蒙對該性別的影響，這個性別差異也表現在脂肪分布形式。皮下脂肪組織中的瘦素反應較好，女性的皮下脂肪組織中含有較高的瘦素，男性的內臟脂肪組織中則含有較多胰島素。這個看法也在動物實驗中得到證明，公老鼠的腦部對胰島素較敏感，母老鼠的腦部則對瘦素比較敏感。
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Sex Hormones and Osteoarthritis 性荷爾蒙與骨關節炎

• 過去醫學界不斷試圖從荷爾蒙對關節組織的影響來解釋骨關節炎中的兩性差異，不過一直無法解釋雌激素對軟骨細胞的影響。在動物實驗中，科學家在老鼠的生長板軟骨細胞中發現ER-α和ER-β接受體，但是母老鼠細胞的親和性受體(affinity receptors)比公老鼠多。
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• 在有關雌二醇含量與骨關節炎之間的關係方面，針對荷爾蒙療法進行的臨床實驗結果並不一致。有關人體荷爾蒙的研究顯示，由於骨頭組織是整個關節的一部分，因此要分辨性荷爾蒙組織是否與骨頭或其他關節部位(如結締組織、軟骨、內皮線性組織)有關是非常困難的事情。

Treatment 治療

 Implications for the Role of Sexual Dimorphism in Arthroplasty and Joint Replacement 兩性異態在關節置換術中的角色意涵

• 雖然男女都不喜歡接受手術治療嚴重的臀部與膝蓋關節炎，不過女性拒絕手術的程度比男性高。報告顯示女性傾向延後接受手術治療有風濕症的膝蓋，並且會等到症狀非常嚴重時才接受手術。年齡、性別、肥胖程度都會影響關節置換的成功率。在六十歲以上沒有肥胖症狀的婦女中，最好的結果是4%患者有十年以上的存活率。在60歲以下肥胖的男性關節炎患者中，最糟糕的結果是35.7%的十年以上存活率，沒有肥胖問題的男性患者則有92.7%的十年以上存活率。在關節置換手術失敗的患者中，66%的病患的BMI值屬於肥胖的範圍。
• 女性的術前評估一般來說比男性惡劣，這可能是因為延後就醫所造成的結果。因為女性經常是主要的照顧者，得到的資源比較少，也比較容易出現肥胖問題。女性和男性在手術後都會出現症狀改善的現象，但是女性恢復的程度還是比男性差，這是因為在手術前就已經出現兩性的病情差異。女性在關節置換手術(TKR/Total Knee Replacement)前比較容易出現憂鬱的情緒問題，這也會影響手術後的恢復情況。
• 由於男女的骨骼構造有很大的差異，因此也出現針對女人設計的膝蓋關節造形術(knee arthroplasty)零件。這些針對兩性差別設計的零件更適合女性的體型。手術過程也更強調調整植入物的尺寸以配合病人的身材。研究者也發現性別差異對於肌肉幹細胞(muscle-derived stem cell)中出現軟骨組織重生的影響。