Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS(eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 367-378
血清反應陰性脊椎關節炎之性別差異
Spondyloarthritis
Lihi Eder‧Dafna D. Gladman
Center for Prognosis Studies in the Rheumatic Diseases, Toronto Western Hospital, Toronto Western Research Institute, University of Toronto, Toronto, Ont., Canada
概要
血清反應陰性脊椎關節炎(seronegative spondyloarthritis)包括許多疾病，這些疾病都有部分相同的基因、臨床與放射學特徵。脊椎炎(spondylitis)是這些疾病中最重要的特徵，這是一種軀幹關節發炎的情況，特徵為發炎性背痛，並且會導致脊椎的骨突關節(apophyseal joint)發炎。由於橫跨軀幹關節的骨橋形成，因此脊椎炎會造成脊椎動作逐漸受到限制。其他臨床症狀包括不對稱的少關節型風濕症(oligoarthritis)、香腸指(dactylitis)(擴散的手指或腳趾關節腫脹)、肌腱炎(enthesitis)(連接骨頭的韌帶或肌腱發炎)。血清反應陰性脊椎關節炎(seronegative spondyloarthritis)也包括關節外的症狀，如生殖器病變、乾癬形式的紅疹(psoriasiform rashes)、葡萄膜炎(uveitis)與膀胱發炎等。人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA)B*27是造成血清反應陰性脊椎關節炎(seronegative spondyloarthritis)最重要的因子。第一型促炎性细胞激素(proinflammatory cytokine)，尤其是TNF-α是造成血清反應陰性脊椎關節炎的主要原因，抗TNF-α因子對於控制疾病活性與預防放射學顯示的傷害非常有效。血清反應陰性脊椎關節炎疾病群包括：僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬性風濕症、反應性關節炎、無分別的脊椎關節炎，血清反應陰性脊椎關節炎也會造成發炎性的膀胱疾病與青少年罹患脊椎關節炎等。 Copyright©2012 Karger AG, Basel
Ankylosing Spondylitis 僵直性脊椎炎
- 僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)是血清反應陰性脊椎關節炎的原型，為主要出現於脊椎的病變。病人的症狀為發炎性背痛，這個症狀通常出現於四十歲之前，一開始為潛伏性的疼痛，並且會造成早上背部僵硬與夜晚的背痛。運動可以緩解疼痛與背部僵硬的問題。病人主要的物理症狀為背部的行動受到限制，檢測方式為the Schober test、脊椎兩側的彎曲度、胸部擴張度、occiput-to-wall distance等。95%罹患僵直性脊椎炎的病患體內會出現人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA)B*27，這是用來確診的檢驗方式。
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- 在X光檢查中發現骨頭的侵蝕、硬化症(sclerosis)與薦髂關節(sacroiliac joint)的關節癒合(ankylosis)、周邊脊椎出現骨橋(bony bridges)等都是罹患長期僵直性脊椎炎的確診方式。除了脊椎疾病之外，罹患僵直性脊椎炎的病人中有30%可能出現葡萄膜炎(uveitis)，10%的病人可能罹患發炎膀胱疾病，10%的病人罹患乾癬等。病人也可能出現尿道炎(urethritis)或造成心臟傳導缺陷的大動脈(aorta)根部發炎等問題。用來分辨僵直性脊椎炎的紐約分類法(The New York criteria)可以幫助醫生確診，但是無法辨識早期的僵直性脊椎炎。The Ankylosing Spondylitis Assessment group最近發表一個有關僵直性脊椎炎的新分類標準，(1)在影像中出現薦髂關節炎(sacroilitis)[如在MRI中發現急性發炎代表薦髂關節炎是與血清反應陰性脊椎關節炎有關，或是根據修改版的紐約分類法確診的薦髂關節炎(sacroilitis)]與出現超過一個血清反應陰性脊椎關節炎的特徵[如發炎的背痛、風濕症、肌腱炎(腳踝)、葡萄膜炎、香腸指、乾癬、克隆氏症(Crohn’s disease)、結腸炎(colitis)、對非類固醇抗發炎藥物反應良好、血清反應陰性脊椎關節炎的家族病史、HLA-B*27、C-反應蛋白(CRP/C-Reactive Protein)升高](2)HLA-B*27與兩個以上的血清反應陰性脊椎關節炎特徵等。
Psoriatic Arthritis 乾癬性關節炎
- 乾癬風濕症是最常見的血清反應陰性脊椎關節炎形式。乾癬是一種發炎的皮膚病，多數病人在出現風濕症的一年前或一年之內會出現乾癬。多數病人會有四肢與/或軀幹的風濕症。雖然一半的乾癬風濕症病患會出現脊椎(axial)的風濕，不過症狀會比僵直性脊椎炎輕微。目前有五種風濕症的形式：不對稱的少關節型(oligoarticular)疾病，這是最常見的疾病，影響的範圍不超過四個關節。遠端型(distal)風濕症只出現在遠端的指尖關節(distal interphalangeal joints)，只有5%的病人會出現這個症狀。殘毀型風濕症(arthritis mutilans)是指造成關節嚴重變形與受損的風濕症，脊椎關節炎(spondyloarthritis)則包括薦髂關節炎(sacroilitis)和脊椎炎(spondylitis)。
- 除了周邊與脊椎(axial)病變之外，罹患乾癬性風濕的病人也會出現香腸指，這是一種手指或腳趾指節發炎的症狀，約出現在50%的病人身上。香腸指的出現也代表出現更嚴重的侵蝕病變。40%罹患乾癬性風濕的病人會出現肌腱炎(enthesitis)，通常會造成深入跟骨(calcaneus)的阿基里斯腱(Achilles tendon)與足底筋膜(plantar fascia)發炎。HLA-B*27會增加乾癬病人罹患乾癬性風濕的風險。不過只有約20%的乾癬性風濕病患體內有這個風險等位基因(risk allele)。乾癬性風濕的診斷是根據the CASPAR分類標準，這個方式可以用在出現在風濕、脊椎炎、肌腱炎的發炎性肌肉骨骼疾病的判斷中。如果病患出現結合乾癬、指甲病變、香腸指、陰性類風濕因子(rheumatoid factor)或輕微的骨膜炎(periostitis)，那麼罹患乾癬性風濕的機率就非常高。
Reactive Arthritis 反應性關節炎
- 反應性風濕症過去被稱為Reiter’s syndrome，是一種胃腸(gastrointestinal)或泌尿生殖系統(urogenital)感染幾週後出現的發炎性風濕症，典型的症狀為不對稱的少關節型風濕(oligoarthritis)，多出現在下肢前端的大型關節中。有時候也會出現影響脊椎的病變，但是不如僵直性脊椎炎嚴重。關節外的病變通常被稱為乾癬形式的皮膚病變，稱為膿溢性皮膚角化病(keratoderma blennorrhagica)、環形龜頭(circinate balanitis)、或結膜炎(conjunctivitis)、無菌性尿道炎(sterile urethritis)等。反應型風濕症通常為自限性(self-limiting)疾病，不過病患經常因為反覆罹患風濕症而演變為慢性風濕症。
Inflammatory Bowel Disease Arthritis 發炎性腸道疾病關節炎
- 與發炎性膀胱疾病有關的血清反應陰性脊椎關節炎(seronegative spondyloarthritis)通常會造成2-20%的病人罹患克隆式症(Crohn’s disease)或潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)。發炎性膀胱疾病造成的風濕症特徵為主要出現於下肢的不對稱的少關節型風濕(oligoarthritis)，同時伴隨結腸發炎的症狀。罹患膀胱發炎疾病的病人中，有5-12%的病人會出現類似僵直性脊椎炎的脊椎病變以及腸道(gut)發炎等症狀。
- 未分化型血清反應陰性脊椎關節炎(undifferentiated seronegative spondyloarthritis)包括出現血清反應陰性脊椎關節炎症狀但是不符合上述任何分類標準的病人。
- 本文將討論血清反應陰性脊椎關節炎中與性別有關的差異。由於多數文獻都以僵直性脊椎炎與乾癬性風濕症為主，因此本文也將以這兩個疾病為討論重點。
Sex Ratio 性別比
- 僵直性脊椎炎是一種以男性為主的疾病。早期因為僵直性脊椎炎住院的病患比例為男:女=10-20:1。不過這些研究的樣本都來自退伍軍人醫院，因此並不公正。另一方面，評估僵直性脊椎炎罹患率的研究發現兩性的患病率並沒有太大的差異。在幾個地區進行以人口為基礎的調查發現男女的患病率為3-5:1。男性的偶發性病例比較多。雖然調查結果並不一致，但是多數人還是認為男性罹患僵直性脊椎炎的比例較高。性別差異也出現在罹患僵直性脊椎炎的年齡中，在僵直性脊椎炎的青少年病患中，14歲之前的男女患病為6:1，14歲之後的比例則為3.2:1。這個結果可能與青春期的性荷爾蒙有關。
- 乾癬性風濕對男女的影響相同，不過性別與風濕症的形式有關。雖然幾項以人口為基礎的研究顯示乾癬性風濕症的病人以男性居多(患病的男女比例為2.1-4.8:1)，但是這些研究過度採用脊椎病變的病患，而出現脊椎病變的病患通常以男性居多。出現在腸道感染後的反應型風濕症對兩性的影響相同，後尿道炎(posturethritis)的病患則以男性居多。這個現象可能與衣原體(chlamydia)尿道炎對男性的影響較大或女性的症狀較不明顯有關。膀胱發炎疾病引起的四肢風濕症對男女的影響相同，出現脊椎病變的病人則以男性居多(男女比例為3:1)。
- 患病男女比例的變化可能受到基因與環境因子的變化或診斷標準不同影響，傳統上認為僵直性脊椎炎為好發於男性的疾病也可能導致女性病患的症狀被輕忽。女性的僵直性脊椎炎被漏診的可能原因為不同的臨床症狀或女性的症狀較輕微。
Genetic Consideration 基因考量
- HLA-B*27為血清反應陰性脊椎關節炎(seronegative spondyloarthritis)最強的遺傳標記(genetic marker)，在罹患血清反應陰性脊椎關節炎的男女病患身上都可以發現。部分研究顯示偶發性僵直性脊椎炎在男性身上比較常見。罹患僵直性脊椎炎的男性的一等親出現僵直性脊椎炎的情況比女性少。男性僵直性脊椎炎病患的兒子比女兒容易罹患相同的疾病，女性僵直性脊椎炎病患的子女則比男性僵直性脊椎炎病患的子女容易罹患僵直性脊椎炎。年輕時就患病的女性則比年長才患病的男女容易生下罹患僵直性脊椎炎的子女。男性僵直性脊椎炎病患則比女性病患容易將疾病遺傳給兒子。目前認為女性僵直性脊椎炎病患可能需要更多的遺傳負荷(genetic load)才會形成疾病。這個說法可以解釋為何女性僵直性脊椎炎的子女罹患僵直性脊椎炎的機率相同，而男性僵直性脊椎炎的女兒罹患相同疾病的機率則比較小。
- ANKH基因是可能造成僵直性脊椎炎的因子，並且與性別有關。Tsui (2005年)的研究顯示男性的僵直性脊椎炎與ANKH基因的第三個底端的基因標記有關，女性僵直性脊椎炎則與ANKH的第五個底端的基因標記有關。由於ANKH為雄激素反應基因，因此有可能男女差異會影響ANKH的表現。
- 基因印記(genomic imprinting)為非孟德爾式遺傳的遺傳方式，並被視為乾癬遺傳與乾癬風濕症的主要原因。基因印記是指一種受父母性別影響而造成不同基因表現的表觀遺傳學(epigenetic)效果。基因銘記的過程造成從父親或母親遺傳的染色體出現基因表現。作者的研究團隊發現如果父親也受到乾癬性風濕症的影響，那麼病患出現相同疾病的機率就比較高。因此作者認為乾癬性風濕症的遺傳形式中出現表觀遺傳學的現象。
Clinic Expression 臨床表現
- 男女罹患僵直性脊椎炎或乾癬性風濕年齡並沒有差別。早期的研究發現女性形成僵直性脊椎炎的時間比男性長，不過最近的研究卻發現男女形成疾病的時間相同，這代表女性的疾病意識增加。男性與女性僵直性脊椎炎病患的臨床表現有幾個差別。女性會比男性出現更多四肢風濕症與頸椎(cervical spine)部位的病變。較多女性僵直性脊椎炎病患接受關節內類固醇(intra-articular steroids)、sulfasalazine、prednisone等藥物，這可能是因為她們罹患四肢風濕症的情況比較普遍。兩性出現根關節(肩膀或臀部)病變或需要接受臀部關節置換手術的機率相同。多數研究也指出男女罹患前段葡萄膜炎(anterior uveitis)的機率相同。
- 只有兩份研究提到乾癬性風濕症的性別臨床表現。Gladman (1992年)指出男性乾癬風濕症病患會出現較嚴重的脊椎病變，並可能導致背部行動受限，男性在薦髂關節(sacroiliac joint)出現病變的機率也比女性高。Queiro (2001年)則發現女性比較容易出現關節腫脹與行動受阻的情況。
Radiographic Changes 影像學變化
- 整體而言，女性僵直性脊椎炎病患比較不容易在X光檢查中發現脊椎傷害。幾乎所有研究都認為脊椎X光檢查結果顯示女性比較不容易出現腰椎(lumbar)與胸椎(thoracic)的病變。除此之外，男性也比較容易出現末端發炎的現象。目前還不了解造成這些性別差異的原因。性荷爾蒙可能是原因之一，但是我們也不能忽略環境因素的影響。外傷被視為造成血清反應陰性脊椎關節炎的主要風險因子，進行危險的職業活動也可能造成嚴重的傷害。男性從事繁重勞力工作的機率較高可能是造成嚴重脊椎炎的原因之一。近年來更多女性開始進行勞力工作也是脊椎關節炎越來越普遍而嚴重的原因之一。
- 乾癬性風濕症則沒有性別差異，不過男性出現薦髂關節病變的情況比較普遍。
Osteoporosis in Seronegative Spondyloarthritis 血清陰性脊椎關節病變中的骨關節炎
- 目前已經確定血清反應陰性脊椎關節炎與骨關節炎的關係。僵直性脊椎炎病人罹患骨關節炎的機率是一般人的七倍。男性僵直性脊椎炎病人罹患骨關節炎與脊椎骨折的機率特別高。雖然女性也是罹患骨關節炎骨質的高危險群，不過根據大型人口基礎調查發現，男性罹患僵直性脊椎炎並且出現脊椎骨折的機率比女性高。最近的研究也發現，在初期的血清反應陰性脊椎關節炎病患中，男性的骨質密度比較低。男性罹患骨關節炎機率較高的原因可能是因為造成行動受限的嚴重脊椎傷害，這也是骨關節炎的風險因子之一。
Functional Outcome 功能結果
- 僵直性脊椎炎造成男女功能限制的機率相同。不過一項2007年的研究「the Prospective Study of Outcomes in Ankylosing Spondylitis study」發現女性的功能限制評分較高。我們可以藉由分析男女個人BASDAI活性量表得分差異來分析這個現象。女性在感到疲憊與背痛的項目得分較高，在早晨出現背部僵硬的情況也較多。罹患僵直性脊椎炎的女性出現睡眠問題與背痛的情況也比較普遍，這個現象可以解釋女性經常感到疲憊的原因。罹患乾癬性風濕症的女性也比較常出現功能受限與疲憊的情況。女性乾癬性風濕症病患感到疲憊的原因可能有行動受限、心理問題、纖維肌痛(fibromyalgia)等。
- 在僵直性脊椎炎與乾癬性風濕症的病患中，女性是可能因此無法工作的高危險群。許多女性會因此提早離開職場並接受殘障補助，或改變她們的工作形式。與同年齡的男性四肢乾癬性風濕症病患相比，女性病患被迫離開職場的機率是男性的兩倍。
- 雖然男性病患的X光檢查經常出現較嚴重的病變，但是女性面臨功能限制與無法工作的風險較高。
Mortality 致死率
- 目前還沒有關於兩性死亡率差別的研究。Lehtinen(1993年)的研究指出僵直性脊椎炎男性病患在7年內的死亡率為1.5，女性病患的死亡率為1.3。男性僵直性脊椎炎病患的存活率比一般人少15年(56:71歲)，女性病患的存活率則少6年(71:76.9歲)。不過這個研究是針對1960年代-1990年代的病患進行，因此可能不適合用於現代。乾癬性風濕症病患的平均死亡率則以女性病患較高，不過近年來兩性的死亡率都逐漸下降。
Response to Treatment 治療反應
- 抗腫瘤壞死因子類藥品(anti-tumor necrosis factor-alpha agent, anti TNF-α)改變了血清反應陰性脊椎關節炎的治療方式，TNF-α可以有效控制多數病人的疾病活性。不過最近的研究顯示女性會比男性更早停用TNF-α藥物。分析幾個歐洲國家的全國風濕病學資料庫的結果顯示女性病患停用TNF-α藥物的機率較高，女性病患對於這些藥物的臨床反應也比較差。在乾癬性風濕症與類風濕性關節炎病患身上也發現類似的情況。目前還不了解TNF-α藥物對兩性產生不同影響的原因。
Gonadal Hormone Levels 性腺荷爾蒙含量
- 過去曾有些關於僵直性脊椎炎病患體內荷爾蒙含量的小型研究，不過並沒有發現病患體內的黃體成長激素(luteinizing hormone)、濾泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、睪固酮、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone/DHEA)與一般人有任何差異。有關女性病患體內荷爾蒙含量的研究則非常少。大致上女性僵直性脊椎炎病患體內的17β-雌二醇（17β-estradiol）與黃體激素與一般人沒有不同。不過這些研究的樣本數比較少，因此可信度較低。
The Effect of Exogenous Hormones in Seronegative Spondyloarthritis 外源性荷爾蒙對血清陰性脊椎關節炎的影響
- 目前並沒有太多關於研究討論荷爾蒙療法對血清反應陰性脊椎關節炎病患的影響。McHugh (1989年)的研究針對33位乾癬性風濕症的病人進行回溯研究，結果並沒有發現口服避孕藥對乾癬性風濕症的影響。Jimenez-Balderas (1990年)的研究針對七位罹患僵直性脊椎炎的病患進行研究，發現慈二醇對僵直性脊椎炎的疾病活性有正面的影響。所有病患的四肢風濕症都出現消退的現象，脊椎行動能力也出現改善。接受實驗的病人的功能量表得分(functional scores)也增加了。七個病人中有四個在停止荷爾蒙療法之後出現病情惡化的現象。研究小組也研究男性僵直性脊椎炎病患體內的雌二醇增加後的結果，結果發現病患的症狀得到改善，療效可以維持到停止治療之後九週內。這些研究的結果顯示荷爾蒙療法可以幫助改善僵直性脊椎炎的疾病活性。不過這些都是小型研究並且沒有受到控制，因此可信度有限。
Pregnancy 懷孕
- 在許多免疫系統疾病中，懷孕時疾病活性受到控制是很常見的現象。少數研究發現類風濕性關節炎疾病活性會在懷孕時出現改善，並且會在產後復發。僵直性脊椎炎在懷孕時的疾病活性差異很大。雖然在第三個孕期經常出現症狀減緩的情況，不過大多數病人在懷孕時疾病活性並不會改善。幾篇回溯研究比較懷孕的僵直性脊椎炎與類風溼性關節炎病患在懷孕時疾病活性改善的情況，多數僵直性脊椎炎病患在懷孕時的活性還是很強，症狀(如早晨的背部僵硬、夜晚背痛、關節外病變、需要服用更多非類固醇抗發炎藥物等)甚至可能會惡化。僵直性脊椎炎病患在懷孕時最常因為嚴重的健康問題而影響生活品質。四肢風濕症和類風溼性關節炎會在懷孕時改善。多數病人在生產後4-10週出現疾病症狀劇烈惡化的情況。最近的研究發現僵直性脊椎炎病患在懷孕後期會出現背痛的症狀。病患的背痛在懷孕初期得到改善可能是因為人類絨毛膜性腺激素(human chorionic gonadotropin)升高的原因，第二或第三孕期的背痛則可能反應下背部的生物力學負擔。
- 乾癬性風濕症病人在懷孕時的情況與類風濕性關節炎病患相同，在懷孕初期會出現疾病活性改善的現象。Ostensen(1989年)的回溯研究發現12位乾癬性風濕症病患中有8個在第一、二個孕期症狀改善，其中有六個病患的症狀完全消失。皮膚症狀的乾癬(cutaneous psoriasis)也會在懷孕時改善，但是在生產後也會再度復發。
- 乾癬性風濕症在產後復發的風險非常高，McHugh(1989年)的研究訪問33位乾癬性風濕症的女性病患，發現18%的病患在生育後三個月症狀復發。Thumboo(2002年)的研究發現風濕症發病前的空窗期中，乾癬性風濕症病患的懷孕人數比乾癬病患少。兩個調查乾癬風濕症的環境風險因子的研究並沒有發現懷孕與其他女性荷爾蒙(更年期、外源性荷爾蒙)與乾癬性風濕症的關聯。在僵直性脊椎炎方面，發病12個月前懷孕的僵直性脊椎炎病患比發病12-24個月前懷孕的病患容易出現症狀，這代表懷孕與僵直性脊椎炎的發病有關。
- 總而言之，四肢乾癬性風濕症的疾病活性可以在懷孕時改善，不過僵直性脊椎炎則不會改善或甚至可能惡化。乾癬性風濕症的四肢性風濕經常在生產後復發。不過目前沒有足夠的證據證明懷孕或生育後可能增加罹患乾癬性風濕症與僵直性脊椎炎的機率。
Pregnancy Outcome 懷孕結果
- 血清反應陰性脊椎關節炎的自發性流產與死胎的機率與一般人相同，早產或出現前兆子癇的機率也不會增加，生下的嬰兒的體重與健康也不會受到影響。不過血清反應陰性脊椎關節炎病患接受剖腹產的機率比較高。有些研究顯示罹患中重度乾癬的婦女出現自發性流產、高血壓、早期羊水破裂與剖腹產的機率比較高。不過這些研究並沒有將抽菸的風險因子列入考慮，因此無法確定這些懷孕併發症的高機率是否與乾癬性病患的抽菸習慣有關。
Conclusion 結論
- 表一列出血清反應陰性脊椎關節炎病患中的性別差異，脊椎病變在男性病患中比較普遍，四肢風濕症則比較常出現女性病患身上。雖然男性比較常出現嚴重的脊椎疾病，但是女性因為脊椎病變而行動受限或無法工作的情況比較普遍，X光檢查發現的病變也比較嚴重。懷孕會造成四肢風濕症與皮膚性乾癬症狀改善，脊椎疾病的活性則不會出現變化。