Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 229-235
心律失常之性別差異
Arrhythmias
Per Insulander˙Hans Vallin
Department of Cardiology, Karolinska University Hospital, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
研究目標包含了心律失常盛行率中的性別差異、臨床發病過程中的性別差異、症狀中的性別差異、患者尋求醫療資源之意願中的性別差異、藥物學及裝置治療成效及副作用中的性別差異等。此類研究發現已逐漸開始影響臨床實踐。此外，有關「基礎電生理學特性(basic electrophysiologic properties)之差異」以及「性荷爾蒙和心理壓力之影響」等研究，也讓我們稍微理解到此病的背後機制。本文旨在介紹心律失常(cardiac arrhythmias)中重要的性別差異。
男性和女性擁有不同的心律失常盛行率。在某些案例中，這樣的差異可以說是潛在的心臟疾病(underlying heart disease)所造成的。比方說，冠狀動脈心臟病患者(patients with coronary heart disease)出現缺血性室心性心搏過速(ischemic ventricular tachycardia)的機率就會增加。相較於男性，房室結折返性心搏過速(AV nodal re-entrant tachyarrhythmia)更常見於女性。不過，房室折返性心搏過速(AV re-entrant tachyarrhythmia)則較好發於男性。
臨床研究及實驗研究都已證實，電生理學(electrophysiologics)中確實存在著明顯的性別差異，這很可能也反應了心律失常盛行率中的性別差異。
心電圖(electrocardiographic)及心臟電生理學(cardiac electrophysioloigic)之差異
女性的靜止心律(resting heart rate)較男性來得高，另外服用propranolol和atropine後產生之自生抑制(autonomic inhibition)，也會讓她們保持較高的心律。不過，前述差異似乎較與兩性的運動能力相關，而不是直接與兩性天生的竇房結(sinus node)組成有關。
Bazett很早就發現，女性的CQT interval較男性來得長。在autonomic blockade後，女性的intrinsic QTc interval也較長。
電生理參數(electrophysiologic parameters)中也存在著性別差異，儘管目前此發現結果仍相當分歧。女性似乎擁有較短的QRS duration及竇房結恢復期；同樣地，她們房室結(AV node)的refractoriness也較短，並擁有更快速的AV node傳導。前述發現解釋了，為何女性的心律會在「心房顫動」和「房室結折返性心搏過速」時變得較快。
性荷爾蒙及心律失常
月經週期被認為與陣發性室上性心搏過速(paroxysmal supraventricular tachycardia)有關。月經快結束時，心搏過速發生率及發作期間皆會增加，且兩者都與血漿黃體酮量(plasma progesterone level)呈正相關。在此月經階段，交感神經活動(sympathetic nervous activity)會增加，意即此時去甲腎上腺素(noradrenalin)中存在較高的血漿量。此兩個作用可能是附加效果。此外，針對此月經週期進行臨床電生理學研究後，我們發現月經週期會加速心搏過速之誘發(induction of the tachycardia is facilitated)。
關於先天或後天性長QT症(long QT syndrome, LQTS)，我們已針對性別、性荷爾蒙、心室再極化(ventricular repolarization)進行QT interval測量，試圖從不同面向來了解這些因素彼此之間的關係。不論是先天性還是後天性長QT症，都較常見於停經前女性身上。在國際LQTS登記研究中，女性患者就占了70%；對於先天性長QT症所引起的心律失常來說，性別本身就是一項風險因素。不過，此風險因素也取決於生命階段(dependent of life span)：在青春期前，男孩比女孩承受較高的風險。青春期後，因為睪丸素增加了，所以男性的QT interval會縮短，且睪丸素可能可以降低男性發生心律失常的機率。
在常見的基因型長QT症中，β-腎上腺素阻斷劑(β-adrenergic blocker)通常是治療的第一首選，可用其來降低心律失常性暈厥(arrhythmic syncope)或心源性猝死(sudden cardiac death)。在青春期前，此藥劑對兩性具備相同預防成效(prophylactic effectiveness)。不過，對成人來說，此藥劑在女性身上較不見成效。相較於成年男性，成年女性出現心律失常性暈厥或心源性猝死之風險高出了2倍。
長QT症懷孕婦女出現心臟發作之風險報告，進一步闡明了「賀爾蒙」及「自主神經系統(autonomous nervous system)」對於心臟電生理學之複雜作用。結果發現，在產後(9個月)她們的風險會增加，不過在懷孕期間此風險則無變化或呈下降趨勢。
壓力調解(stress-mediated)成效
壓力事件常會導致心室性心律失常(ventricular arrhythmia)和心房顫動(atrial fibrillation)。我們已證實，精神壓力會讓心臟出現嚴重的電生理學反應。壓力反應中的性別差異可能讓心律失常盛行率及症狀有所不同。在女性身上，我們發現壓力會對房室結及竇房結產生較顯著的影響。在男性身上，我們則發現壓力會對心室電生理學成分(ventricular electrophysiologic property)有較顯著的影響。
緩慢性心律失常(bradyarrhythmias)
過去3年來，瑞典的心律調節器及ICD登記研究發現，相較於女性患者，男性患者更常因為「有症狀之緩慢性心律失常」(symptomatic bradyarrhythmias)而進行心律調節器治療(分別是57 vs 43%)。此項登記研究顯示，兩性植入心律調節器之原因是有所不同的：竇房結疾病更常見於女性，而房室傳導阻滯(AV block)及心室內傳導缺陷(intraventricular conduction defect)則更常見於男性。
室上性心搏過速(supraventricular tachycardia)
在所有室上性心搏過速(supraventricular tachycardia)中，房室結折返性心搏過速(AV nodal re-entrant tachyarrhythmi)是最常見的一種形式，且其也更好發於女性。此病多半屬於後天性心律失常(acquired arrhythmias)。房室結折返性心搏過速(又稱作WPW─心搏過速)以副傳導路線(其為一種連接心房和心室的肌肉纖維)作為「致心律失常基質」(arrhythmogenic substrate)。副傳導路線(accessory pathway)可能是先天性的，但其也可能到晚年才出現。出現於嬰兒時期的預激(pre-excitation)及房室結折返性心搏過速，可能會在早年就消失無蹤，但到晚年時也可能再度復發。兒童階段，預激在兩性身上具相同的發生率，但到了成年階段，我們則發現其更好發於男性；而房室結折返性心搏過速患者身上也出現前述趨勢。
局灶性房性心搏過速(focal atrial tachycardia)通常是由enhanced focal activity、triggered activity或micro re-entry所引起的。在75%的局灶性房性心搏過速案例中，基質都被侷限在右心房；且多數報告都指出，此類心律失常更常見於女性。不正常竇性心搏過速(inappropriate sinus tachycardia)是相對罕見的情況，其特徵包含了「靜止心律加速」及「患者會對運動或壓力產生劇烈反應」。出現此症狀的病患多半年紀較輕，且10位中就有9位是女性。
針對普通人口所進行之典型心房撲動(classic atrial flutter)研究發現，相較於女性，男性更容易出現此類心律失常(約高出2-4倍)。其他類的房室大折返性心搏過速(atrial macro reentry tachycardia)通常會與手術切入之傷疤有關。近期，肺靜脈燒灼術(pulmonary vein ablation)所引起之折返性心搏過速(re-entry tachycardia)病患有增加的趨勢。因為男性更容易進行心房顫動燒灼術(ablation of atrial fibrillation)，所以這類心搏過速症狀又更常見於男性。
心房顫動
心房顫動是最具臨床顯著性的心律失常。50歲以下民眾的盛行率較低，但80歲以上民眾的盛行率則會增加為8%。在歐洲，大約450萬人罹患心房顫動。Framingham研究顯示，男性較女性容易罹患心房顫動(風險約高出1.5倍)。在所有年齡層中，男性都擁有較高的心房顫動盛行率，且近數十年來，他們的盛行率還有上升的趨勢，而女性的盛行率則維持不變。不過，因為75歲以上的女性人數還是較男性多，所以心房顫動患者還是女性較多。
CARAF研究(包含了1,097位患者)發現，女性通常較男性晚經歷第一次的心房顫動，她們也更願意尋求醫療資源協助；另外，在發生心房顫動時，她們也會出現較高的心律。與年長男性相比，少於半數的年長女性會服用warfarin藥物。與服用warfarin藥物的男性相比，服藥女性出現重大出血(major bleed)的可能性為3.35倍。
歐洲心臟調查針對5,333位心房顫動患者進行研究，結果發現女性患者年齡較大，擁有較差的生活品質，也更容易出現較多的疾病和症狀。與男性相比，女性更常經歷電擊轉復律(electrical cardioversion)及肺靜脈燒灼術(pulmonary vein ablation)。口服抗凝血藥劑(oral anticoagulation)對兩性具相同療效，但服用此藥長達1年之女性患者會擁有較高之中風風險。
最新之德國AFNET研究(包含了9,576位患者)發現，女性較容易出現嚴重症狀。儘管如此，女性卻較少接受(關於electrical cardioversion/導管脫落/抗心律失常藥物)等治療。在1年期的後續追蹤中，我們發現女性的症狀控制較男性來得差。
心室性心律失常(ventricular arrhythmias)及心源性猝死(sudden cardiac death)
兩性的心室性心律失常發生率會隨著潛在的心臟疾病而有所不同。年輕男性擁有較高的缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)盛行率，而這似乎是他們發生心源性猝死(以下簡稱SCD)的主要原因。為期長達38年的Framingham人口研究分析指出，在所有55歲以上的年齡族群中，女性的SCD發生率都明顯較低。對兩性來說，隨著年齡增加，SCD發生率也會增加，且女性會較男性晚10-20年發病。值得注意的是，發生SCD的女性中，有2/3未曾被診斷出IHD。另一項包含了335位SCD倖存者的研究也發現了相似的結果。男性較女性來得容易罹患IHD（分別是80 vs. 45%）。女性心臟結構正常(structurally normal heart)的比例比較高（分別是10 vs. 3%）。我們也發現，SCD背後機制中確實存在著性別差異。女性較常出現無收縮心搏停止(asystole)及無脈性心電氣活動(pulseless electrical activity)，而男性則較常出現心室顫動(ventricular fibrillation)或心室心搏過速(ventricular tachycardia)。
對於那些出現心室心律失常但心臟結構無明顯變化之患者，我們會說他們是罹患了eponym electrical cardiomyopathy。這些患者的盛行率也出現明顯的性別差異。兩性盛行率差異最明顯的就是LQTS疾病。其他此類疾病包含了短QT症(short QT syndrome)、布魯蓋達氏症候群(Brugada syndrome)、兒茶酚肽引發之多型性心室性心搏過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia)。右心室出口引發之心搏過速(right ventricular outflow tract ventricular tachycardia)也屬於此類疾病。這些疾病都會增加心律失常性暈厥（arrhythmogenic syncope）及SCD的風險。許多此類疾病都存在著基因機制。正如前述所示，女性在晚年更容易出現LQTS，而男性則較容易出現短QT症（此病之性別比為5:1），他們罹患布魯蓋達氏症候群的風險也較高（約莫高出8-10倍）。在兒茶酚肽引發之多型性心室性心搏過速患者中，我們並無發現其SCD風險中存在著任何性別差異。
治療結果中的性別差異
抗心律失常藥物治療
性別女性是臨床出現相關不良藥物反應的風險因素，女性較男性容易出現不良藥物反應（風險高出1.7倍）。而女性承受較高風險的原因很可能出自藥物動力學及藥效動力學。藥物引發之扭轉性心室過速(ventricular tachycardia of the torsade de pointes)較好發於女性。Makkar et al研究發現，在抗心律失常藥物所引起之332件扭轉性心室過速案例中，70%患者為女性。
導管電氣燒灼術(catheter ablation)
相較於男性，女性更常因為「房室結折返性心搏過速」和「房性心搏過速」而進行燒灼術(ablation)；相對地，男性則更常因為副傳導神經(accessory pathway)及心房撲動(atrial flutter)而進行燒灼術。僅管症狀較嚴重，女性通常較晚就醫進行燒灼術治療(ablation treatment)。在接受導管電氣燒灼術治療的心房顫動患者中，女性患者只占了20-30%。這些女性患者通常年紀較大，較晚就醫進行燒灼術治療，同時也併發更多疾病。近期，一項包含了超過3,000位女性患者的研究發現，女性的燒灼術治療成功率較男性低。然而，持續性心房顫動(persistent atrial fibrillation)更常見於女性，但她們通常較晚就醫治療。更重要的是，許多研究發現，女性出現嚴重併發症（像是中風、大量出血、心包積液、心包填塞）的風險很高。
缺血性心臟死亡之心源性猝死的初級預防結果
近期，一項針對嚴重左心室障礙患者之初級預防建議的分析研究指出，我們尚不確定植入ICD是否會對兩性產生相同之保護效果。儘管兩性擁有相同的全因死亡率，接受ICD治療之女性明顯較少，且她們罹患嚴重室性心律失常的機率也較低。研究結果也暗示了，女性擁有較差的ICD存活優勢。
現今知識之侷限(limitations in our present knowledge)
值得注意的是，所有探討結果都出自登記研究和隨機治療研究之事後分析，且在這些探討結果中，僅少部分有針對年齡及病態進行差異調整。
結論
我們有充足的證據顯示，青春期後之賀爾蒙差異會對許多類型之心律失常造成差異影響。在某些LQTS類型中，高雌激素量似乎能降低心律失常的風險。此外，房室結折返性心搏過速之發生率也會隨著月經週期而有所改變。
嚴重併發症之成功率及風險顯示，某些治療形式中確實存在著性別差異。顯然地，在替病人決定最適療法時，我們應將此類發現納入考慮。我們也應該特別關注，心房顫動症狀及其治療中的顯著差異：女性發生血栓栓塞的風險會增加，且治療成效對女性較不明顯。這些發現都值得我們進一步加以研究。