Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 212-228
心臟衰竭之性別差異
Heart Failure
Bente Kuhn Madsen
Holbaek Sygehus, Holbaek, Denmark
女性的心臟衰竭盛行率正在增加。兩性同樣容易發生心臟衰竭。不過，與男性相比，年輕女性（低於70-75歲以下者）擁有較低的盛行率，75歲以上年長女性則擁有較高的盛行率。在臨床診斷上，心臟衰竭的正確性較低，其中女性的臨床診斷又較男性來得不精確。這也凸顯了女性對於心臟超音波檢查的診斷需求。心臟衰竭的女性的病因通常都是非缺血性的，而高血壓和瓣膜疾病等致病成因也較常見於女性身上。總的來說，女性的存活率較男性來得高。這可能是因為女性的心臟衰竭成因通常是非缺血性的，且她們通常擁有較好的左心室功能（此可見於高血壓和瓣膜疾病中），加上女性和男性的老化過程本來就有所不同。在缺血性心臟病導致的心臟衰竭中，我們發現女性患者的死亡率和男性患者相同。有關病態和死亡的醫學治療，我們對其在女性身上的成效仍所知甚少。這是因為隨機試驗中通常較少出現女性受試者（僅有20-25%）。隨機試驗中較少女性受試者的主要原因是年齡標準，此類試驗通常僅包含相對年輕的心臟衰竭女性患者，而她們無法代表所有女性病患。另外，也可能是因為多數心臟衰竭研究僅以左心室收縮障礙患者作為受試者，且因為女性的正常功能心臟衰竭盛行率較高，所以她們通常又會被排除在研究之外。總的來說，β-受體阻滯劑(β-blocker)對兩性是具相同成效的。研究發現，ACE抑制劑治療的成效相對較低，而血管張力素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers, ARBs)則會產生相同成效。對兩性來說，spironolactone和eplerenone也會產生相同成效。相對地，digoxin則對女性的預後毫無幫助，甚至會造成其惡化。對於出現同樣徵狀的男性和女性，我們應給予儀器式治療，像是植入式心律去顫器(implantable cardiac defibrillator, ICD)及心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)；另外最近的RAFT研究也指出，即便是症狀較輕微的患者，也應考慮採用前述兩項治療方式。治療女性的心臟衰竭時，應遵照隨機試驗得出的建議而行，採用利尿劑來排除多餘水分、採用ACE抑制劑(ARB blocker)或β-blocker來治療收縮壓功能低於40%的情況、採用spironolactone來治療持續症狀及左心室功能減退。最後，接受醫療治療及收縮分率<35%卻仍出現症狀的患者，應考慮對其採用植入式儀器（像是ICD或CRT）。針對出現輕微症狀或不具備輕微症狀（且EF＜30%）的患者，現行做法是對其採用預防性CRT及ICD，但此作法目前仍未成為標準治療方式，不過最新臨床試驗指出，未來可考慮將此作法視為標準治療方式。若想闡明治療成效中的性別差異，未來我們需將更多女性納入試驗研究中。
背景成因
心臟衰竭是內科醫學最常見的致死成因。在70歲以上長者的住院率中，大約70%都與心臟衰竭症狀有直接或間接的關聯性。心臟衰竭的高盛行率及其導致的病態及死亡率，意味著巨額的醫療成本。過去幾年來，我們越來越重視由性別所導致的心臟衰竭差異（諸如其盛行率、預後、病原學、致病機轉、治療成效）。本文將概述當今學界對前述女性心臟衰竭因素的看法，同時也將並列學界對男性心臟衰竭的看法。
定義
我們很難定義心臟衰竭，因為它更像是一種症候群，它很難直接透過簡單的心臟功能邊界值來進行定義。此病的診斷是透過臨床症狀評估、理學檢查及相關調查結果。歐洲心臟醫學會(European Society of Cardiology)將心臟衰竭定義如下：
- 心臟衰竭典型症狀：休息或運動時喘不過氣，同時併發疲勞和腳踝腫大。
- 典型心臟衰竭跡象：心搏過速(tachycardia)、肺部呼吸音(pulmonary rales)、胸腔積液(pleural effusion)、頸靜脈壓升高(raised jugular pressure)、外週性水腫(peripheral edema)及肝腫大(hepatomegaly)。
- 休息時心臟出現結構性或功能性異常之客觀證據，通常透過心臟超音波檢查得知。
- 臨床治療反應可協助做出診斷，但其卻無法單獨成就診斷。
流行病學
隨者兩性逐漸老化，他/她們的心臟衰竭發生率及盛行率也都在上升。當進行年齡校正後，我們發現過去50年來，女性發生心臟衰竭的比率是呈現下滑趨勢，且心臟衰竭往往較好發於年長女性身上。至於男性方面，我們發現過去20-30年以來，其心臟衰竭盛行率是呈穩定趨勢。過去20年來，治療心臟衰竭的醫療費用已增加60%。
總人口的心臟衰竭盛行率為2.0-3.9%，且男女性別比為1:1。隨著年齡增長，男性和女性的心臟衰竭發生率也會增加。不過，在所有年齡族群中，女性的盛行率都較男性來得低，但此差異會隨著年齡增加而變小。這也表示了，隨著女性變得比男性年長，她們（75歲以上女性）的心臟衰竭發生率也會變得比較高。
多數盛行率研究都是以臨床標準為依據，不過也有越來越多研究開始以心臟超音波檢查作為標準。當臨床標準搭配心臟超音波檢查一併使用時，我們發現，相較於男性，出現臨床心臟衰竭現象的女性較少出現左心室功能衰退。我們也發現，女性通常較男性來得容易出現正常或略微衰退的左心室功能。
正常左心室功能之心臟衰竭盛行率正在上升。在一份包含4,600位患者的人口研究中，我們透過心臟超音波檢查發現，其中47%的案例擁有正常之左心室功能。在長達15年的追蹤後，我們發現，臨床心臟衰竭及正常左心室功能的患者人數，每隔5年就會增加一些。
近期，一項大型人口研究指出，在1979-2002年之間，導致心臟衰竭的風險因素明顯增加了。同一時期，除了每位病患擁有更多的風險因素之外，風險因素（特別是高血壓、肥胖、抽菸）的盛行率也增加了。此外，糖尿病及缺血性心臟病的發生率也增加了。在此研究中，我們發現高血壓是導致女性出現心臟衰竭的最常見成因。
人口研究指出，除了臨床心臟衰竭，左心室的無症狀功能障礙(asymptomatic dysfunction of the left ventricle)也極為常見。一項蘇格蘭人口研究顯示，3%左右的案例會出現左心室功能衰退，且其中有一半為無症狀的左心室功能衰退。甚至，女性會比男性來得少出現無症狀的左心室功能。
病原學
正如定義清楚所示，心臟衰竭的成因就是心功能障礙。不過，誘發心臟衰竭的原發性疾病可能位於心臟之內或心臟之外。造成心病的成因可能是心囊的、心肌的、冠狀動脈的、瓣膜病的或是因傳導系統異常。外心臟成因泛指那些因為周邊血管阻力增加(increased peripheral resistance)而造成心肌改變的疾病，尤其是高血壓，當然也包含了一些罕見疾病，像是主動脈狹窄(coarctation of the aorta)或是在非心臟病（例貧血症／感染／甲狀腺毒症）的情況下出現心輸出量增加所導致之心臟衰竭。
過去數十年來，出血性心臟病已經成為最常見的心臟衰竭成因（原本是高血壓），目前每3位病患中就有超過2位是因出血性心臟病才引起心臟衰竭。剩餘的病患則是因為高血壓、瓣膜病、心房顫動(atrial fibrillation)及擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy)才導致心臟衰竭。相較於男性，女性更容易因為非缺血性成因而引發心臟衰竭。通常，高血壓和瓣膜病是造成女性心臟衰竭的主要成因，而缺血性心臟病則是造成男性心臟衰竭的常見成因。比方說，在SOLVD登記研究中（其包含了6,273位出現左心室功能衰退或臨床心臟衰竭的病患），我們發現超過半數的女性患者（58%）都因為非缺血性成因而出現心臟衰竭。相對地，僅有少於半數的男性（47%）會因為非缺血性成因而出現心臟衰竭。其他研究結果也證實了前述發現。
預後
心臟衰竭患者的死亡率仍然很高，雖然此現象已隨著現代醫療（例如ACE抑制劑/β-blocker/spironolactone）而大幅改善了。針對接受藥物治療的慢性心臟病患者進行研究，我們發現1年後的死亡率為21%。死亡率取決於疾病嚴重程度（意即左心室功能受損程度及NYHA功能分類），也取決於醫學治療。前項研究中所說的1年後死亡率其實變異很大（介於8%-52%之間），主要取決於病患心臟衰竭的程度。
早期人口研究（Framingham and NHANES）顯示，女性患者的死亡率較男性患者來得低。Adams et al在研究中指出，病發後6年，女性死亡率（47%）是低於男性死亡率（71%）的。我們將人口根據病原學進行區分後發現，如果女性和男性是因為缺血性心臟病而導致心臟衰竭時，他／她們的預後都不會太好；不過，若他／她們都是因為非缺血性成因而引發心臟衰竭時，女性患者的死亡率會比男性患者來得低。荷蘭一項人口研究（其包含了大約5,000位受試者）顯示，兩性擁有相同的心臟衰竭盛行率，且1年後死亡率、2年後死亡率、4年後死亡率都相同。不過，此研究中的受試女性都較年長，且若按年齡對死亡率進行校正，我們會發現女性的存活率是比男性來得高的。近期（1987-2001年）一項包含了大約4,600位受試者的研究指出，1年後死亡率為30%，5年後死亡率則為65%。此外，EF受損患者的死亡率會隨著時間而降低，但對於左心室功能正常患者來說，其死亡率則會維持不變。
致病機轉
許多研究都顯示，不同壓力刺激所產生的心肌反應（例如因為高血壓或主動脈狹窄而導致後負荷增加）中，確實存在著性別差異。一項關於主動脈狹窄患者的研究指出，就算兩性的主動脈狹窄或肥大程度相同，或是就算他／她們出現相同的症狀（如呼吸困難、肺充血、心絞痛、昏厥），女性患者的正常左心室功能還是較男性患者來得好。相較於男性的64%，只有18%的女性會出現左心室功能衰退。此（對壓力之）差異反應的可能解釋是：肌肉細胞老化過程有所不同。針對106顆健康心臟（男女各半、年齡介於16-95歲之間）進行解剖後，我們發現年長女性的總心肌量、肌肉細胞數量、肌肉細胞體積）都不會隨著年齡而有所改變。相對地，解剖也發現到，男性的肌肉細胞、細胞肥大及總心肌量都會隨著年紀增長而減少。
診斷
確診心臟衰竭是很困難的事，對女性來說尤其如此。在一項芬蘭研究中，我們將疑似罹患心臟衰竭的病患轉診至大型醫療機構，並根據臨床標準及評分系統重新診斷他們，同時將這些病患分類如下：
- 明確心臟衰竭（definitive heart failure）
- 可能心臟衰竭（possible heart failure）
- 不可能心臟衰竭（unlikely heart failure）
只有1/3患者被認為是罹患明確心臟衰竭，就算我們將診斷放寬為明確或可能心臟衰竭，也只有52%患者符合此類標準。女性出現明確心臟衰竭的機率比男性來得低（分別是女性14%和男性57%）。女性出現明確或可能心臟衰竭的機率是35%，男性則是75%。
其他研究也證實了，女性心臟衰竭的臨床診斷較不具可靠性。女性的臨床診斷比率介於14-27%之間，而男性的臨床診斷比率則介於33-63%之間。相較於男性，要在臨床上確診女性出現心臟衰竭是更為困難的，這是因為儘管左心室功能有所不同，但其卻會呈現出相同的臨床症狀。Adams et al在研究中比較了兩性的症狀及臨床發現，結果顯示呼吸困難及外週性水腫病史、醫師的NYHA分類、肺充血、利尿劑與ACE抑制劑之劑量等，在兩性身上都呈相同反應。儘管臨床發現具一致性，但心臟超音波檢查卻顯示，與男性相比，女性明顯擁有較高的EF。同樣地，在（擁有相同症狀及嚴重程度之）穩定型心絞痛病患身上，我們發現男性患者較女性患者來得容易出現左心室功能衰退現象。
治療
治療心臟衰竭時主要想達成3個目標：(1)如果可以的話，進行成因修正，像是進行瓣膜狹窄手術(operation of valve stenosis)；(2)舒緩症狀並改善工作能力(working capacity)；(3)透過醫學治療來改善此病的預後。此外，近期研究顯示，植入式裝置(像是雙心室整律器或植入式去顫器)能有效改善預後。
醫學治療
過去20-25年來，許多新型治療形式已能有效減輕症狀、降低心臟衰竭住院率及死亡率。目前，對於慢性左邊收縮性心臟衰竭，標準的醫學治療包含了利尿劑、ACE抑制劑、β-blocker、spironolactone。此外，也能將digoxin納入治療藥物中。我們較不清楚這些藥物對女性患者的成效，因為她們僅在臨床隨機研究中占了很小一部分（0-30%）。且此研究的多數患者年齡都小於70歲，無法代表心臟衰竭女性群體，因為心臟衰竭通常發生於晚年階段（女性又比男性來得晚發病）。
利尿劑
利尿劑是用來消除多餘的液體，像是肺積水、腳踝水腫或一般性水腫。目前沒有任何有關利尿劑與慰安劑的隨機試驗，因為此類試驗就倫理角度來看是不可行的。不過，臨床經驗充分顯示了，利尿劑治療對於肺水腫是非常有效的。
ACE抑制劑
ACE抑制劑治療成功降低了EF<35-40%之心臟衰竭患者的死亡率（大約降低了25%）。ACE抑制劑降低了死於進行型心臟衰竭的人數。此類治療也不會造成猝死。總的來說，對於急性心肌梗塞引發之心臟衰竭女性患者來說，ACE抑制劑治療能有效降低她們的死亡率，不過此藥劑之成效在男性患者身上則較不明顯。這很可能是因為此類研究中的女性受試者人數較少，不過也不能排除此藥劑成效中確實存在著性別差異。
血管張力素II型受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist）
ARB會在細胞層面攔阻血管張力素II型I型受體(angiotensin II type I receptor)，而從理論的角度來看，相較於ACE抑制劑，其會對腎素─血管收縮素系統(renin-angiotensin system)產生更全面的攔阻。通常在心臟衰竭患者身上，ARB是作為ACE抑制劑治療的附加物，或是作為ACE抑制劑的替代物。
在VAL-HEFT研究中，除了接受標準治療（像是利尿劑(86%)、ACE抑制劑(93%)、可能的β-blocker(35%)、可能的digoxin(67%)）之外，心臟衰竭患者被隨機給予valsartan藥物或慰安劑。研究發現，此兩組的死亡率都很高，不過valsartan藥物組的死亡率及住院率下降了13%，且此現象不分男女患者皆是如此。
CHARM研究發現，ARB治療和ACE抑制劑治療具備相同成效，並可有效降低20-25%的風險。研究也發現，同時服用ARB、ACE抑制劑及candesartan超過3.5年的病患，他們的心血管風險及住院率均略為降低（降低了15%）。至於正常左心室功能患者，研究則發現，與服用慰安劑患者相比，接受candesartan治療之心臟衰竭患者的住院率明顯下降，但他們的死亡率則無任何改變。其他研究中（女性受試者占了20-30%），此藥對兩性具備相同成效。
如果患者能忍受咳嗽的副作用，我們通常會建議他們服用ARB（而非推薦ACE抑制劑）。若患者出現持續性症狀），除了ACE抑制劑、β-blocker、spironolactone之外，也會建議服用ARB。前述ARB治療建議適用於男性和女性。
β-blocker
β-blocker治療能減輕心臟衰竭患者的疾病程度並降低他們的死亡率。總的來說，β-blocker治療約莫能讓死亡率降低30%，此死亡率包含了猝死及死於心臟衰竭發病過程。早期的β-blocker治療研究很少探討其成效對兩性是否不同。在關於carvedilol藥物的美國研究中，我們發現此藥能明顯降低女性患者的死亡率：她們之中僅14人死亡。CIBIS II試驗指出，相較於男性患者，β-blocker治療更能有效降低女性患者的死亡率。MERIT調查卻顯示，此藥無法降低女性患者的死亡率。COPERNICUS研究則發現，此藥在降低兩性死亡率上是具相同成效的。
相較於慰安劑之成效，β-blocker治療似乎對兩性具相同成效。不過，因為女性患者在研究中的樣本數仍然過低，所以關於此藥對女性患者的成效，有關證據仍略顯薄弱。目前，已有充分文獻針對bisoprolol、metropolol、carvedilol等β-blocker藥物進行探討。我們發現，carvedilol對男性的治療成效最好，而前述三種藥物都對女性具備相同治療成效。現今，我們仍不清楚，β-blocker對於心肌梗塞所引起之心臟衰竭的治療成效。
Aldosterone Antagonist, Spironolactone, and Eplerenone
除了傳統的ACE抑制劑、利尿劑、digoxin藥劑治療之外，RALES研究針對663位慢性心臟衰竭患者進行慰安劑及spironolactone的觀察。前述患者都罹患嚴重的心臟衰竭（NYHA Class III或IV／EF<35%）。研究結果發現，相較於服用慰安劑的患者，接受spironolactone治療之患者的死亡率及住院率都下降了30%，且不論男性女性皆是如此。
近期，EMPHASIS-HF研究針對2,737位症狀相對輕微的心臟衰竭患者（NYHA Class II／EF<35%）進行selective aldosterone antagonist eplerenone藥劑調查。結果發現，主要指標（死亡率或住院率）都下降了37%。值得注意的是，除非病患同時也服用β-blocker藥物，否則eplerenone治療將不具任何成效。
Digoxin
Digoxin藥物的使用歷史已超過百年，但目前只有一項隨機研究探討其對死亡率及住院率的成效。該項研究（包含了6,800位竇性心律及心臟衰竭患者）發現，服用慰安劑的患者與服用digoxin的患者，他們在死亡率上其實並無差異。不過，服用digoxin的患者，他們的住院率有明顯下降。然而，在更多研究結果出爐之前，我們在治療心臟衰竭及竇性心律時，應謹慎使用digoxin藥物，尤其對於女性患者，我們更應小心謹慎。可以確定的是，在心臟衰竭及心房顫動的治療上，digoxin藥物仍扮演一定的角色。
心臟裝置治療
心臟裝置包含了植入式心律去顫器（簡稱ICD）及心臟再同步治療之心律節律器(biventricular pacemaker for CRT)。
三項研究(COMPANION/MADIT II/SCD-HEFT)顯示，對於class II-IV且EF<30-35%之心臟衰竭患者而言，植入ICD能有效改善他們的預後。植入ICD也能降低缺血性心臟病患者的死亡率。植入ICD能讓患者死亡率降低23-31%。
我們可以將CRT拿來跟ICD共同使用，也可以單獨使用CRT。COMPANION研究針對CRT治療及CRT+ICD治療進行觀察。結果發現，兩項治療在降低病患死亡率上呈現相似的效果（分別讓患者死亡率降低了19%及20%）；另一方面，CRT+ICD治療也較CRT治療更能預防死亡發生。
CARE-CHF研究針對NYHA class III-IV且EF<35%的患者進行觀察。前述患者中，有些可能罹患缺血性心臟病，有些則無。結果發現，跟醫學治療相比，植入CRT能讓患者死亡率從30%降到20%。
針對NYHA class I-II且EF<30%的心臟衰竭患者，MADIT-CRT研究進行了ICD治療及ICD+CRT治療的比較。相較於僅接受ICD治療的患者，接受ICD+CRT治療之患者的死亡率及住院率都降低了34%。
前述研究都對治療成效（特別是針對女性的治療成效）進行了分析探討，而女性受試者也在研究中占了8-33%左右。COMPANION及MADIT-II研究都發現，在植入ICD後，兩性具相同的預後效果，但SCD-HEFT研究卻無法再現此項發現。COMPANION及CARE-CHF研究也都顯示了，CRT治療會讓兩性產生相同的預後效果。但MADIT-CRT研究卻認為，CRT治療會讓女性患者產生較好的預後效果。MADIT-CRT的研究結果與其他研究有所不同，這是因為其所包含的受試者都是NYHA class I-II等程度較輕微的患者。最近的RAFT研究（2010年）發現，若對中輕度心臟衰竭患者進行ICD+CRT治療，將能大幅降低他們的住院率及死亡率，而這樣的發現也同樣適用於女性患者。
總的來說，ICD+CRT治療對兩性具備相同的成效。因此，CRT植入準則也應一體適用於那些男性和女性患者（例如心臟衰竭患者、NYHA class III-IV患者、左心室功能衰退患者、QRS間期延長患者）。
對於那些（屬於NYHA class I-II之）左心室功能衰退且QRS間期延長的患者，我們應考慮讓他們進行（具備CRT功能之）ICD植入治療。
體力訓練
有關之準則建議，應將體力訓練納入心臟衰竭患者的復健療程中。近期，HF-ACTION研究公布了有關成效之分析建議。此項研究調查了2,331位NYHA class II-IV且EF<35%之心臟衰竭患者，並讓這些患者（女性占了31%）接受最佳醫療。這些患者被隨機給予密集體力訓練（intensive physical training）或普通體力訓練（general physical training）。此項研究讓患者進行長達12週的體力訓練（每週3次且每次長達30分鐘，並達到最大心跳率70%），接著並讓他們每週在家運動4次且每次長達30分鐘。結果發現，患者的住院率及死亡率僅下降7%（未達顯著成效）。不過，在將高風險因素（例如心房顫動或低EF）進行調整後，我們發現次要指標（意即心血管死亡及住院率）顯著下降了11%，且此現象不分男女一律如此。因此，我們會建議男性和女性患者，最好能每週進行3次的體力訓練，且每次訓練需長達30分鐘，並將此訓練融入生活，藉此養成終生運動的好習慣。