Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 206-211
冠狀動脈心臟病及女性性賀爾蒙
Coronary Heart Disease and Female Sex Hormones
Karin Schenck-Gustafsson
Center for Gender Medicine, Cardiac Unit, Department of Medicine, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
女性在停經前罹患冠狀動脈心臟病（以下簡稱CHD）的機率非常低，但她們停經後的CHD患病率卻會驚人成長。通常，女性的CHD發作年齡會比男性來得晚（約莫晚10年之久）。對此差異，我們目前仍不清楚原因，不過很可能是出自雌激素的保護效果。對於更年期女性，我們不建議她們採用停經後賀爾蒙療法（postmenopausal hormone therapy）來作為CHD的初級預防和次級預防方式。在多數國家中，賀爾蒙療法的唯一意義就是治療更年期症狀。因為更年期症狀而考慮採用HT療法的CHD女性患者或是高冠狀動脈風險女性，我們都需要對她們併發乳癌、靜脈栓塞(venous thromboembolism)及CHD再復發的基線風險(baseline risks)進行個別評估。我們應衡量「症狀緩解的預期效益」及「改善的生活品質」之間的風險關係。我們應在最短時間內採用最低效雌激素劑量。如果患者存在靜脈栓塞的風險，則會建議採用經皮施打的方式。
過去數十年來，女性荷爾蒙在冠狀動脈心臟病中扮演何種角色，已廣受關注。千禧年初所做的大型前瞻性隨機安慰劑控制臨床試驗，成功減少了歐洲及美國的系統賀爾蒙療法之處方籤數量。今日，只要女性發生心臟意外，心臟病醫師通常就會終止她們的賀爾蒙療法。但CHD女性患者可能也會需要賀爾蒙療法，如果她們更年期提早出現或是更年期症狀嚴重的話。儘管如此，目前卻很少針對有關之風險／益處進行評估。本文將探討雌激素及其與姙娠素的綜效。關於CHD非雌激素療法的成效，目前尚無有關資料能佐證。本文的目標是闡明賀爾蒙療法對更年期CHD女性患者的影響。
賀爾蒙療法
關於賀爾蒙療法及CHD的回顧報告及共識聲明，已在心臟病學之文獻回顧中進行爬梳。
初級預防
早期的觀察型研究（像是Nurses’ Health Study）及近年的丹麥研究都指出，賀爾蒙療法能降低心血管疾病的風險。許多研究都已充分解釋了此現象背後的生物及生理性邏輯依據，只不過多數此類研究都以動物為觀察基礎。研究發現，雌激素具有明顯的抗動脈粥樣硬化(antiatherogenic)、血管擴張(vessel-dilating)及降脂(lipid-lowering)的功能。此外，研究中發現的不同雌激素受體（特別是ER-a和ER-β），更讓人對（治療心血管疾病之）賀爾蒙療法充滿希望，像是達成降低心肌梗塞風險等臨床終點(clinical endpoint)。
1991年，美國衛生研究院(NIH)發起了一項隨機前瞻性臨床女性健康倡議研究，該研究（以健康女性為主要研究對象）已成為一項指標性研究。該研究由許多臨床研究計畫所組成，這些計畫針對50-79歲的更年期健康女性進行觀察，主要是觀察她們都採取哪些初級預防措施來避免常見的疾病成因及致死因素。此項研究由一隨機控制試驗及觀察研究所組成。該隨機控制試驗不只關注賀爾蒙療法，也關注鈣及維他命D補充療法和低脂飲食。更年期後的雌激素（不論有無姙娠素）都被假定能降低CHD及其他心血管疾病的風險；此外，其也被假定能降低髖關節及其他骨折的風險，但其同時卻也可能讓乳癌風險增加。
此試驗讓10,739位女性服用0.625毫克之結合性雌激素，並讓16,608位女性同時服用0.625毫克之結合性雌激素及2.5毫克之甲孕酮(medroxy progesterone acetate)。許多女性從未接受過賀爾蒙療法。因此，設計了一項評量風險及益處的全球指數，此指數的評估項目包含了CHD、乳癌、中風、肺栓塞(pulmonary embolism)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、髖關節骨折及其他死亡成因。賀爾蒙療法對未滿45歲之卵巢早衰女性的影響，不是此研究設計所要評估的成效。雌激素搭配progestin arm會增加早期（但短暫的）冠狀動脈意外。50-59歲者的額外絕對風險（excess absolute risk）為5，60-69歲者為1，而在70-79歲者中，每10,000位女性就有23位會死於CHD或出現非致命性心肌梗塞（每年）。WHI將甲孕酮作為progestin使用，但目前仍無太多其他類progestin的資訊，但這些其他類的progestin卻很可能會對脂質、葡萄糖、胰島素代謝及凝血功能帶來不同的影響。
在單一雌激素研究中(estrogen-alone study)，我們發現CHD顯著地下降了，特別是在較年輕的族群（50-59歲）之中。關於50-59歲族群，我們發現她們出現綜合性冠狀動脈意外的比例降低了。50-59歲族群的絕對風險會降低為10，60-69歲族群的絕對風險會降低為5。某份研究觀察了女性在切除子宮後服用結合性雌激素（長達6年），並持續追蹤她們停藥後的反應（長達10.7年）。該研究證實了「單一雌激素療法」與「雌激素及孕酮療法」之間確實存在著差異（像是乳癌風險及CHD發作年齡）。
這些資料都證實了一點：在50-59歲就切除子宮的女性適合接受雌激素療法。醫療專業人員應將此訊息告知有需要的女性。
WHI針對estrogen alone arm所做的輔助型研究證實了，雌激素對冠狀動脈可能是有益處的。我們隨機針對1,064位年齡介於50-59歲的女性進行了心臟電腦斷層掃描。在結束長達7.4年的治療期後，她們須進行一次心臟電腦斷層掃描；在試驗結束後的1.3年，她們也須進行一次心臟電腦斷層掃描。並在未知隨機狀態的情況下，進行冠狀動脈鈣化評分(coronary-artery calcium score)的測量。試驗結束後，我們發現相較於服用安慰劑的女性，服用雌激素的女性的冠狀動脈鈣化程度較低(lower calcified plaque burden)。不過，值得注意的是，通常冠狀動脈鈣化(coronary calcification)又被視為是冠狀動脈疾病的替代標記，所以我們不宜從此類發現中推導出過多的結論。
重新分析WHI研究後，我們觀察到，CHD的風險增加主要會發生在年長女性或是早已進入更年期的女性身上。因此，50-59歲女性的CHD風險不會增加。此資料證明了，對於準備進入更年期的女性（通常會出現惱人的熱潮紅或夜間盜汗症狀）來說，賀爾蒙療法對其心血管不會產生負面影響。
總的來說，WHI研究顯示了，對於CHD初級預防來說，賀爾蒙療法並沒有任何益處。然而，目前關於經皮施打的資料仍少之又少，而其又可能會對心血管風險產生不同的影響，畢竟有些研究已顯示了經皮施打雌激素會帶來較少的栓塞副作用(thromboembolic side effects)。
二級預防
在1990年代初期，我們已深入探討HT對CHD的二級預防。採用替代標記（主要是脂質）的研究及世代研究都顯示，雌激素有助於CHD的二級預防。不過，在那之後所進行的幾項小型隨機試驗（以口服或經皮治療為主），卻沒有得到相同的結果。最大型的研究是HERS，其包含了2,769位女性受試者，並讓她們同時服用相等劑量的結合型雌激素(conjugated equine estrogen)及甲孕酮(medroxy progesterone acetate)。歷經4年的追蹤期後，我們發現，她們在罹患致命性冠狀動脈疾病及非致命性冠狀動脈疾病上，並無任何差異。然而，正如許多其他研究所顯示的，在第一年治療期間，HT族群發生冠狀動脈事件的機率會超過50%，而這也意味著早年的冠狀動脈傷害。歷經6.8年的治療後，我們發現，HT沒有降低CHD女性患者的心血管疾病風險。因此，此研究無法證實，HT對CHD年長女性患者具備任何心血管保護效果。儘管資料稀少，但我們仍需要對出現卵巢早衰及嚴重更年期症狀的心血管女性患者進行個別的風險效益評估討論。這麼做將有助於預防她們面臨不佳的生活品質。我們應讓醫師與病人進行此類討論。
建議
- 心血管疾病是導致女性死亡的主因。更年期狀態被認為與高CHD盛行率相關。
- 隨機控制試驗資料顯示，對於50歲以上女性來說，HT沒辦法產生有效的初級預防，不過此類研究資訊目前仍主要以結合型雌激素及甲孕酮為主。
- HT對於CHD二級預防也毫無成效，不過此類隨機控制試驗的樣本數都過小。
- 我們應採用最低效雌激素劑量（the lowest effective estrogen dose）來治療更年期症狀。
- 因為經皮HT療法對於凝血的影響較小，所以在治療高CHD風險女性或是曾罹患其他疾病的女性時，經皮HT療法都會是第一選擇。
- 我們也會建議患者定期接受專業醫療人員的追蹤檢測。