Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 183-188
疼痛和痛覺缺失之性別差異
Pain and Analgesia
Dayna R. Loyda˙Anne Z. Murphyb
aPain Management Research Area, United States Army Institute of Surgical Research, Fort Sam Houston, Tex. and bNeuroscience Institute, Georgia State University, Atlanta, Ga., USA
針對疼痛所做的基礎及臨床研究中，常常忽略了性別的影響；且多數此類研究都以男性為主要的受試者。然而，越來越多跡象顯示，不論從解剖學或是生理學組成上來看，男性和女性的中樞和周邊神經系統之迴路都有所不同，而此迴路會負責傳遞疼痛資訊。這類迴路差異不僅影響了兩性對有害刺激的反應，也會影響藥物學藥劑緩和此反應的能力。近期，國際疼痛研究學會（IASP）之性別與疼痛特別興趣小組(sex, gender special interest group)發布了一篇論文，其中大力宣揚應將男性和女性共同納入疼痛之基礎與臨床試驗中。此跨領域共識來自我們將基礎科學應用至臨床問題的需求，而透過此作法我們將能進一步了解性別是如何地影響潛在疼痛機制和治療策略。
長期以來，追求最大化疼痛治療成效的科學家和健康照護服務提供者，他們對於疼痛及疼痛控制中的性別差異一直抱持著分歧的看法。隨著健康照護人員習慣尋求研究文獻來決定臨床疼痛治療，這也進一步凸顯了以證據為基礎的醫學之重要性。目前，以性別做為獨立變數的臨床研究，數量仍相當有限。這顯然是非常不幸的事，尤其女性特別常出現許多疼痛不適，這些疼痛不適包括了顳顎關節症候群、偏頭痛、纖維性肌炎、腸躁症等。多數研究指出，女性較男性容易感到疼痛不適，而男性則較常發生痛覺缺失情況。事實上，一項研究發現，若要達到與男性相同之無痛程度，女性需要更多的嗎啡劑量（約高出30%），也因此我們假定嗎啡攝取量中存在著性別差異，然而嗎啡攝取量卻不是一個值得信賴的無痛指標，因為其所伴隨的一些副作用（像是噁心、頭痛、煩躁不安）在女性身上又較為明顯。
臨床研究中的疼痛自我通報管理也會侷限此議題的觀點，主要是由於文化、社會的影響及個人差異。為了避免此干擾性的主觀因素，科學家轉而尋求多種疼痛狀態的臨床前行為模型，希望藉此解答疼痛及痛覺缺失中的性別差異。在1980年代晚期，我們就發現了嗎啡效力在齧齒類動物身上會出現性別差異。當時所執行的急性疼痛測定研究顯示，相較於雌鼠，嗎啡會對公鼠產生較明顯的無痛效果。直到今日，多數研究（像是採用口面及內臟疼痛模型以及身體疼痛模型之研究）都證實了此一結果。嗎啡無痛效果(morphine analgesia)中的性別差異並非不重要；在持續性發炎疼痛及內臟疼痛中，雌鼠的ED50是公鼠的2倍。雖然多數研究都認為，雌鼠擁有較低的疼痛門檻，同時也對嗎啡的無痛效果較無反應，但也有許多行為研究認為，嗎啡的無痛效果中不存在性別差異。這些分歧看法被認為是與以下幾項因素相關：實驗鼠品種差異、採用的痛覺缺失類型、不同的疼痛形式。近期，檢查造成疼痛及痛覺缺失的腦解剖通道已提供了關於解剖基質的新證據，此將有助於我們了解疼痛及痛覺缺失中的性別差異。
下行性的疼痛調節路徑(descending pain modulatory pathway)
1969年，出現了一個嶄新的研究領域，當時發現針對公鼠的中腦結構（也就是periaqueductal gray）進行電擊刺激，會讓其出現極大的痛覺缺失，此痛覺缺失甚至足以讓其挺過腹部手術。這些發現也開啟了一連串描述神經機制的努力，而此類神經機制又會驅動下行性疼痛控制。1976年，研究發現，施打opioid receptor antagonist naloxone會部份地減弱由PAG刺激所引起的痛覺缺失，進一步揭露了內源性鴉片系統(endogenous opioid system)。在尋找控制疼痛的下行性神經路徑(descending neural pathways controlling pain)時，一個新穎的腦區域（也就是nucleus raphe magnus of the rostral ventromedial medulla，NRM of RVM）被認為能優先抑制spinal dorsal horn neurons所產生之痛覺缺失。確實，RVM損害會明顯減弱PAG引起之痛覺缺失。解剖學研究開始探討PAG、RVM及spinal cord dorsal horn之間的神經及生理連結。這些發現引發了一系列關於內源性下降疼痛抑制迴路的報告，此迴路會產生強效的痛覺缺失，而此痛覺缺失又可透過中樞或系統鴉片類受體拮抗劑進行封阻。
一種用於疼痛和嗎啡痛覺缺失之性別差異的神經基質(A Neural Substrate for Sex Differences in Pain and Morphine Analgesia)
雖然已有證據能證實，疼痛及痛覺缺失中確實存在著性別差異，但關於sexaully dimorphic nature of pain背後的解剖學及生理學機制，我們目前仍所知有限。在臨床情境中，嗎啡是最常被開立來舒緩持續性疼痛的鴉片劑；不過，越來越多證據顯示，相較於男性，嗎啡對女性的效果較不明顯。近期研究發現，這樣的疼痛及嗎啡痛覺缺失中之性別差異，主要是由兩項神經因素所造成的。首先，（不論解剖學或生理學之）PAG到RVM的下行性抑制路徑中都確實存在著性別差異，而疼痛和嗎啡會在這段路徑中啟動內源性及外源性之疼痛抑制。此外，此類PAG到RVM的投射會呈現出性別差異，且男性的發炎疼痛(inflammatory pain)及系統嗎啡(systemic morphine)會獲得較大程度的激活，這也意味著男性的下行性疼痛控制(descending pain control)會獲得較大程度的啟動。
嗎啡主要會結合 μ-鴉片類受體，此類受體會緊密地座落在PAG中，且目前已有證據顯示，PAG中的μ-鴉片類受體會呈現出兩性異形表現。μ-鴉片類受體之兩性異形表現似乎就是造成嗎啡效力中之性別差異的成因，因為只要將微量的嗎啡注射進PAG就會讓公鼠出現較明顯的痛覺缺失現象。此外，μ-鴉片類受體表現PAG神經元(μ-opioid-receptor-expressing PAG neurons)在引起嗎啡兩性異形反應上似乎是必要的存在，因為受損的μ-鴉片類受體表現神經元僅會減弱公鼠的痛覺缺失。加總來看，這些老鼠的試驗資料顯示了，PAG-RVM路徑以及PAG中之μ-鴉片類受體都會呈現出兩性異形，且兩者也都提供了一個可用於觀察疼痛及嗎啡效力中之性別差異的主要機制。
性腺賀爾蒙在疼痛及痛覺缺失之性別差異中所扮演的角色(Role of Gonadal Hormones in Sex Differences in Pain and Analgesia)
對於疼痛及痛覺缺失中之性別差異，性腺賀爾蒙中的性別差異似乎扮演了關鍵角色。出生時較為女性化的公鼠，其嗎啡效力會在成年時降低，而男性化雌鼠則展現出較高的嗎啡效力。確實，證據顯示，女性的疼痛會隨著賀爾蒙狀態（像是排卵期、懷孕期、更年期）而有所變化。在發情週期時，老鼠的循環雌二醇量變化也會影響疼痛及嗎啡痛覺缺失，且最大效力會出現在發情後期，此時的循環雌二醇量最低。在動情期時，將微量嗎啡注射進雌鼠的PAG會明顯降低其痛覺缺失；而在發情後期時，公鼠與雌鼠之間並沒有出現顯著的嗎啡效力差異。同樣地，近期研究也發現，PAG中的μ-鴉片類受體表現也存在著性別差異，其中在發情前期，公鼠會較雌鼠擁有高出50%的μ-鴉片類受體，且此時其也會擁有最多的循環雌二醇量。投射至下行性疼痛調節路徑中之RVM的PAG神經元，其特別會表現出類固醇激素受體，此類受體意味著循環性線賀爾蒙在疼痛及痛覺缺失中扮演著調節的角色。總的來看，這些資料暗示了，PAG-RVM路徑可能提供了一種解剖基質(anatomical substrate)，而性腺賀爾蒙會透過此基質來調節內源性疼痛控制及鴉片類痛覺缺失。在評估女性疼痛並提供有關之治療方式時（特別是那些常見於女性的持續性疼痛，像是纖維性肌炎及偏頭痛），應將前述資料納入考慮。
有關未來研究及疼痛治療的意涵(implications for future research and pain therapy)
總的來說，兩性在疼痛與嗎啡痛覺缺失中所呈現出來的性別差異，很可能是因為兩性的中樞神經系統原本就會對疼痛及opioid-based narcotics產生不同的反應。目前的研究指出，我們不應選用嗎啡來治療女性疼痛，未來研究應將心力放在找出適合治療女性疼痛的有效方案。在2006年9月，IASP性別疼痛特殊興趣小組針對疼痛及痛覺缺失中之性別差異發布了一份報告，其中明列了未來針對疼痛中之性別研究的最佳準則。這些準則強調，我們應將性別視為臨床前及臨床研究中的獨立變數。這樣一來，我們才能更清楚地辨識出，疼痛及痛覺缺失中之性別差異的背後機制，進而提供更理想的疼痛治療方案。