Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 173-181
腸躁症之性別差異
Irritable Bowel Syndrome
Lisa Ann Kilpatrick˙Kirsten Tillisch
Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress and Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Calif., USA
腸躁症（irritable bowel syndrome，以下簡稱IBS）是一種常見於女性的功能性胃腸道疾病（functional gastrointestinal disorder，以下簡稱GI），此病反覆出現的腹部疼痛或不適感被認為與排便習慣的改變有關。除了性別相關的盛行率差異，罹患腸躁症的男性和女性也會出現不同的症狀表現，包含了非GI症狀、病理生理學、對治療的反應。因為研究和臨床試驗中的男性和女性比例懸殊，所以我們擁有更多關於IBS女性患者的治療效力資訊，也因此FDA核可的治療選項大多數都是針對女性的。對於執業醫師來說，了解性別差異在IBS的臨床表現及治療反應中所扮演的角色是相當重要的事。
腸躁症(IBS)是一種常見的功能性胃腸道疾病（functional gastrointestinal disorder，以下簡稱GI），此病反覆出現的腹部疼痛或不適感被認為與排便習慣（bowel habit）的改變有關。IBS的盛行率大約是6-22%。IBS會大幅影響患者的健康相關生活品質，也會產生鉅額的健康照護成本（大約是每年200億美元）。相較於普通民眾，IBS患者會使用更多的健康照護資源（其中甚至包含了非GI相關的資源）。
在IBS患者中，女性較會尋求健康照護服務，其中尋求健康照護服務的女男比例為2-2.5:1；不過在普通民眾中，此性別差異現象則較不明顯。IBS的性別差異也會表現在症狀呈現上，像是非GI症狀、病理生理學、對治療的反應。我們目前仍不了解此類性別差異的背後成因。可能的解釋包括了GI能動性及過境時間中的性別差異、內臟知覺(visceral perception)中的性別差異、中樞疼痛調節(central pain modulation)中的性別差異、情緒喚起(emotional arousal)中的性別差異、循環賀爾蒙中的性別差異。
IBS的臨床特徵
因為不存在明確的生物標記，所以IBS的診斷是根據症狀而定。羅馬準則(Rome criteria)搭配臨床評估及一些有限的診斷測試，就能替臨床及研究診斷提供結構化架構。因為IBS會伴隨著許多排便模式，所以常會根據改變的糞便形狀（像是loose/watery stool或hard/lumpy stool）來進行IBS的次分類，並藉此制定出合適的治療方案。IBS主要可以分類成以下四種：便祕型IBS（IBS-C）、腹瀉型IBS（IBS-D）、混合型IBS（IBS-M）及其他型IBS（IBS-U）。
許多研究都顯示，女性較男性來得容易罹患IBS-C。近期一項關於個別IBS患者症狀中的性別差異研究顯示：相較於男性，女性會出現較多的IBS症狀，特別是那些與便祕相關的症狀，像是排氣以及腹脹。IBS女性患者較容易出現噁心、便祕、排氣等症狀，而IBS男性則較常出現與腹瀉相關的症狀（像是loose watery stool以及排便頻率增加）。此外，相較於男性患者，IBS女性患者也會出現更多的身體症狀，像是背痛、頭痛、關節痛、肌肉痛。IBS女性患者的病情也會相對嚴峻，疾病症狀對其每日生活的影響也較大，讓她們擁有較差的健康相關生活品質。
月經週期及賀爾蒙效應對腸躁症的影響
月經來時，女性出現GI症狀的頻率會增加，此類症狀包含了稀便、排氣、腹痛及腹瀉。和健康女性一樣，IBS女性患者也會在經期期間出現GI症狀，只不過其症狀程度又更為嚴重。雖然口服避孕藥能改善月經期間的非GI相關症狀，但其卻無法改善IBS症狀。在更年期時，有些IBS症狀會加劇。相較於IBS男性患者及停經前IBS女性患者，停經後的IBS女性患者會出現更嚴重的排氣及腹脹症狀，同時她們也會面臨更多的身體症狀（特別是關節痛和肌肉痛）。
感染後型IBS(postinfectious IBS)
感染後型IBS（以下簡稱PI-IBS）會發生在某些病人身上，此類病人通常會在急性腸道感染後發展出IBS症狀，其IBS症狀也可能與持續性腸道發炎有關。PI-IBS之風險與感染嚴重度相關。不過，女性較男性容易罹患PI-IBS，儘管在初期之感染嚴峻程度中並沒有出現與性別相關的差異。已有研究指出，天生免疫力(innate immunity)及體液免疫力中(humoral immunity)都存在著性別差異，其中女性又展現出較大的免疫反應。此類差異凸顯了女性在感染後發展成延長免疫活化(prolonged immune activation)的風險，進而增加其罹患PI-IBS的風險。
IBS不同診斷中之以性別為基礎的考量
IBS症狀的不同診斷非常廣泛，不過根據詳細的過往病史及額外生理測試經常都能做出正面診斷。對於男性和女性來說，評估是否出現警示特徵是非常重要的，這些警示特徵包括了體重減輕、發病年齡大於50歲以上、血便、家族成員中曾有人罹患結腸癌或發炎性腸道疾病、異常的實驗數據（像是貧血症、白血球增多症、低白蛋白量、發炎標記提升）等，此類發現將有助於額外的評估。不同診斷中確實存在著某些性別差異，我們在評估可能的IBS症狀時應將性別差異納入考慮。婦科疾病（尤其是子宮內膜組織異位和婦科癌症）可能會出現與IBS類似的症狀。出現骨盆疼痛的女性應接受骨盆檢查，以便評估其卵巢及子宮異常。男性和女性都可能會罹患微小性結腸炎(microscopic colitis)，我們很難區分此病與IBS-D之差異，且女性較常出現膠原性結腸炎的亞型(subtype of collagenous colitis)。儘管如此，出現慢性腹瀉（但腹部不會疼痛）的男性和女性都應該接受結腸鏡檢查及隨機活體組織切片檢查，以便評估其是否罹患微小性結腸炎。飲食失調的患者（通常又以女性居多）多半也會出現IBS症狀。因為飲食失調可能會加劇IBS症狀，因此在診斷IBS時進行飲食失調檢測將會有所助益。
合併症(comorbidity)
在臨床上，IBS與其他功能疼痛症候群有著明顯的雷同之處，這些功能疼痛症候群（像是纖維性肌炎、慢性疲勞症候群、顳顎關節症候群、慢性骨盆疼痛、間質性膀胱炎、有預兆的偏頭痛等）也較常見於女性。相較於男性，女性擁有較高的憂鬱症盛行率、焦慮敏感盛行率(anxiety sensitivity prevalence)、身心症盛行率(somatization disorder prevalence)。有鑑於女性較男性擁有較大的疼痛敏感度，探討IBS病理生理學時應關注疼痛障礙(pain disorder)與心情障礙(mood disorder)之間的交互關係。
治療選項及考量
IBS治療選項包含了生活型態及飲食的改變、藥物學治療和非藥物學治療（像是認知行為治療及催眠療法）。近期一項研究發現，在患者接受不同型式治療（如傳統藥物治療、生活型態改變、互補及替代藥物等）的意願調查中，並無顯現任何性別差異。儘管治療偏好中並無出現差異，但與IBS男性患者相比，IBS女性患者卻會對藥物學治療及非藥物學治療出現不同之藥效反應。
生活型態及飲食改變
低纖維飲食攝取會加劇IBS-C症狀，而過量的咖啡因攝取則會造成urgency and loose stool IBS-D。因此纖維飲食及低咖啡因攝取可能會對IBS患者有所助益。IBS患者常會出現食物不耐症，但這些症狀卻非可再生的(reproducible)。雖然降低攝取那些會快速發酵的短鏈碳水化合物能有助於IBS治療，但我們仍需要透過更多相關研究，才能決定避開某些食物的效用是否會在IBS男性和女性患者身上產生不同的影響。
藥物學治療
通常會根據症狀進行IBS藥物治療，意即會根據最顯著的症狀表現來對症下藥。目前，只有少數通過核准的藥物是專用於治療IBS，且它們多數是女性專用藥，而這是因為臨床試驗中很少出現男性受試者。IBS藥劑發展主要為治療IBS疼痛及其與糞便有關之症狀，而目前成效是毀譽參半。
IBS-C治療(Treatments for Irritable Bowel Syndrome with Constipation)
Osmotic及stimulant laxatives 常被用於治療IBS症狀中的硬便(infrequent hard stool)，儘管這些治療對於IBS相關疼痛沒有直接的成效。
在胃腸道中，lubiprostone是一種針對CIC-2通道的選擇性氯通道激活劑(selective chloride-channel activator of the CIC-2 channel)，其會增加液體分泌，進而加速小腸及結腸的運輸。在2008年，lubiprostone已獲准用於治療IBS成年女性患者。因為男性在臨床試驗中的占比過低，所以lubiprostone治療IBS-C男性患者的成效，目前仍尚未獲得充分評估；不過，此藥已獲准用於治療慢性便秘的男性患者和女性患者，這也意味著此藥較無性別特定影響。
Tegaserod是一種5-羥色胺受體亞型4促效劑(5-hydroxytryptamine receptor subtype 4 agonist)，其會刺激能動性(motility)及蠕動(peristalsis)。此藥劑是否會直接影響疼痛程度，目前仍充滿爭議性。Tegaserod已被通過用來治療IBS-C女性患者。此藥劑除了能緩和她們的腹部疼痛／不適、排氣、便秘情況，還能改善她們與健康相關的生活品質。在2007年，因為可能引發心血管缺血性風險，tegaserod遭到下市處分。目前，美國FDA限制，只有某些治療方案可以使用tegaserod。有些證據顯示，相較於女性，tegaserod對男性較具成效，不過此類資料仍相對稀少。
IBS-D治療
Loperamide是一種鴉片類受體促效劑(opioid-receptor agonist)。其會在小腸中刺激 μ-opioid receptors，降低小腸的能動性及分泌，讓腸胃道能有更多的液體吸收。不須處方籤即可取得此藥，且此藥廣泛地用於治療IBS-D疾病以及IBS-M/A患者的腹瀉情況，然而副作用就是可能產生便秘現象。許多評估loperamide治療IBS-D患者成效的隨機控制研究顯示，患者的大便頻率會降低，大便硬度也會獲得改善；然而，此藥卻不會改善患者的腹部疼痛。因為loperamide會對公鼠產生較大的visceral analgesia potency，所以可以推測的是此性別差異現象可能也存在於人體中。
Alosetron是一種5-HT3受體拮抗劑(5-HT3-receptor antagonist)。5-HT3受體拮抗劑會出現在腸神經系統(enteric nervous system)及中樞神經系統(central nervous system)。Alosetron會封鎖5-HT3受體拮抗劑，減緩腸道運輸，減少氯化物和水的分泌，進而增加直腸容受性(rectal compliance)並降低內臟敏感性(visceral sensitivity)。在2000年，FDA核准alosetron可用於治療IBS-D女性患者，但因為此藥可能引發缺血性結腸炎(ischemic colitis)及嚴重的便秘，不久又將其下市。此藥在2002年重新上市，適用於治療重度IBS-D女性患者。目前尚未核准將Alosetron用於治療IBS男性患者，這是因為當初此藥的臨床試驗中並未納入男性受試者。綜合型分析研究認為，alosetron可以改善男性和女性病患的IBS-D症狀，儘管此現象在男性身上可能較不明顯。
針對疼痛及不適感之治療
Antispasmodics
Antispasmodics會抑制平滑肌收縮（smooth muscle contraction），且此藥主要用於治療IBS-C及IBS-D，可舒緩腹部疼痛。總的來說，目前評估antispasmodics治療IBS成效的有關研究，其質量是相對低落的，因此我們很難評估此藥對於IBS男性和IBS女性的效力。
Antidepressant
公認Tricyclic Antidepressants（TCAs）和selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs）會對IBS產生有助益的成效，儘管它們都不是FDA核准通過可用於治療IBS的藥物。TCAs和SSRIs的周邊及中樞活動（peripheral and central actions），會對疼痛和情緒的運輸時間（transit time）及大腦網絡（brain network）產生影響。總的來說，antidepressants會對男性和女性產生不同的影響，其中女性對SSRIs的反應較好，而男性則對TCAs反應較佳。因此，我們需要進一步檢視，TCAs和SSRIs在改善IBS症狀上是否存在著性別差異。
腸胃道菌叢的調節
Rifaximi
Rifaximi是一種非吸收的廣效性抗生素(nonabsorbed broad-spectrum antibiotic)，此藥在2004年經FDA核准用於治療大腸桿菌(Escherichia coli)所引起的腹瀉。IBS患者的腸內微菌叢(intestinal microflora)似乎會有所改變，比方說大腸桿菌數量會增加；然而，細菌增生的情況只會發生在某些病患身上。高劑量的rifaximin似乎可以舒緩IBS的整體症狀，特別是對不以便秘為主要症狀的IBS類型（像是IBS-D和IBS-M）。然而，歷經2011年的評估後，FDA取消了IBS的批准指示，這也意味著我們仍需要進一步研究此藥對於治療IBS患者的成效。
Probiotics
益生菌是一種能對宿主產生正面影響的非致病性生物體。綜合分析研究顯示，此菌能適當地改善IBS症狀（如排氣、腸胃脹氣、腹部疼痛等），然而我們並未發現哪些特定之益生菌植株會產生較好的成效。同樣地，我們尚不清楚此菌在治療成效上的性別差異，所以仍有待進一步的研究探討。
非藥物性及其他類的治療
認知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy, CBT)
CBT的目標為辨識出適應不良之想法及信念，並將之替換成更為實際且自救的念頭。對於IBS患者來說，適應不良之想法及壓力源可能加劇疾病症狀，因此CBT提供患者一種技能，讓他們能改變這些想法，進而舒緩IBS症狀。採用全女性受試者的隨機控制試驗研究顯示，CBT能有效改善她們的整體IBS症狀。但我們並不清楚，CBT是否對男性患者具同等效力。
催眠療法(hypnotherapy)
催眠療法主要是提供患者改善症狀的建議。許多研究顯示，催眠療法對於舒緩IBS症狀是具備長遠效益的。不過，相較於男性患者，接受此療法的IBS女性患者會呈現出較好的反應。
正念減壓(Mindfulness-Based Stress Reduction, MBSR)
兩項研究顯示，接受一系列正念減壓課程的IBS患者，將能減少其IBS症狀。一項全女性的登記研究指出，在治療期過後3個月，IBS女性患者在症狀嚴重度及其所引起之焦慮和生活品質等方面都明顯獲得改善。另一項以男性為主的登記研究則顯示，雖然IBS男性患者的整體症狀沒有獲得顯著改善，但他們因症狀而引起的焦慮感和有關之生活品質均獲得明顯改善。因為兩項研究在方法論上有所差異，所以我們很難定論此分歧結果是否與此療法中的性別差異有關。
醫病關係(patient-physician relationship)
病人的主觀疾病理論(subjective theories of illness)也是複雜的治病過程中之一部分，且該理論也會對IBS嚴重度及結果產生重大意涵。主觀疾病理論會影響醫病關係之間的順從和合作，因此醫師最好能在說明IBS症狀時將患者信念納入考慮。近期德國一項研究顯示，在填寫IBS標準時，男性受試者多半會將其症狀歸因為與營養有關，意味著他們將IBS症狀視為某種生理學的概念，而女性受試者則多半認為其腸胃不適是與心理因素（如壓力和焦慮）相關。前述結果顯示了兩性對於IBS成因抱持不同看法，這也影響了該如何建立有效的醫病關係。
未來研究
在普通人口和IBS患病人口的臨床試驗中，因為大部分的IBS患者都是女性，所以許多核准通過的IBS療法也僅適用於女性。這讓男性患者無法取得由健保支付的有效治療，也讓我們較難了解這些治療究竟會在兩性身上出現哪些不同的IBS病理生理學機制。已有研究指出，IBS患者的內臟刺激中樞反應(central response to visceral stimulation)、直腸疼痛門檻(rectal pain threshold)、自主功能(autonomic function)，都存在著性別差異。研究腸胃免疫功能(GI immune function)、腸胃能動性(GI motility)、宿主微生物互動(host-micro-biome interactions)中的性別差異，將能決定性別在IBS病理生理學中所扮演的角色。此外，若能進一步了解月經週期、哺乳期、更年期狀態及賀爾蒙療法會對腸胃功能及痛苦敏感度產生哪些可能影響，也將有助於進一步發展有效的藥物學藥劑。