Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 157-162
偏頭痛及其他類型之頭痛之性別差異
Migraine and Other Headaches
Department of Neurology, Karolinska University Hospital Huddinge, and Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
頭痛是醫學中最常見的一種症狀，幾乎每個人在一生中或多或少都會受其影響。最常見的類型是偏頭痛和緊張性頭痛。頭痛也可能是一種嚴重且危及生命的疾病症狀。總的來說，女性更容易受到頭痛影響，尤其是偏頭痛和緊張性頭痛。相反地，叢急性頭痛(cluster headache)則主要是男性的疾病。關於不同頭痛症候群中的性別分布差異及病理生理背景，目前仍所知有限。
頭痛概觀
幾乎每個人偶爾都會頭痛。在成人中，女性更常出現頭痛現象。在一項2007年全球調查中，Stovner et al發現女性的頭痛盛行率是52%，男性的頭痛盛行率則是37%；至於慢性頭痛，女性盛行率為4.9%，男性盛行率則為1.9%。WHO的報告指出，偏頭痛名列女性前12糟的疾病；對普遍大眾來說，偏頭痛則名列前19糟的疾病。
國際頭痛疾病分類(ICHD-2)將不同種類的原發性頭痛及次發性頭痛進行分類。循環再發性頭痛(recurring headache)通常是由原發性頭痛症狀所引起，此類症狀包含了緊張性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、其他罕見症狀。次發性頭痛是由潛在的神經系統疾病或其他的身體與系統疾病所引起，只要治療了潛在的疾病，此類頭痛就會消失。引發次發性頭痛的根源包含了創傷、血管及非頭部血管疾病、感染、藥物、恆定性失調(disorders of homeostasis)、顱/眼/耳/鼻/頸/嘴/牙齒/精神病失調、神經痛(neuralgias)。
原發性頭痛（primary headache）
偏頭痛
偏頭痛的流行病學
偏頭痛主要可以分為兩種：有預兆的偏頭痛及無預兆的偏頭痛。大約75%的患者是屬於無預兆的偏頭痛，像是典型的單邊或全身搏動性頭痛發作，伴隨著噁心／嘔吐或畏光症和恐聲症。有預兆的偏頭痛會出現可逆性神經症狀，最常見的有視覺干擾（如單邊閃爍盲點）以及頭痛後的手臉癱瘓。
多數歐洲及北美的成人研究指出，男性的頭痛盛行率介於5-9%，女性的頭痛盛行率則介於12-25%。男性的有預兆偏頭痛盛行率為1-4%，女性則是3-10%。因此，兩種偏頭痛類型的男女性別比例約為1:2-3。有預兆偏頭痛和無預兆偏頭痛往往會同時出現。位處亞洲或非洲的非西方國家擁有較低的數據，這可能是因為方法論上、文化上、環境上、基因組成上等差異。對男性和女性來說，其偏頭痛的好發年紀都介於25-34歲之間。孩童的偏頭痛盛行率約為2.5%，且在青春期前，男孩和女孩受到的影響是相同的。此盛行率會隨著年齡而增加，在40-50歲時來到高峰，接著發作頻率就會降低且趨緩。
偏頭痛的臨床考量
性別效應(gender effect)。我們目前尚未完全清楚，為何女性較常出現偏頭痛症狀。月經初潮及月經時的發作、懷孕時期及停經後的改善，在在都顯示了偏頭痛跟性腺賀爾蒙的相關性。在24-62%的案例中（尤其是那些無預兆偏頭痛的案例），月經是促成偏頭痛的成因，而有7%患者僅在月經期間出現偏頭痛症狀（也就是俗稱的純月經偏頭痛）。月經期間發作的偏頭痛通常較嚴重，發作期較長，也更難治癒。無預兆偏頭痛會在懷孕期間獲得改善，但其通常會在產後1-2天復發。賀爾蒙療法能緩和偏頭痛的發病歷程。綜合型賀爾蒙口服避孕藥常會讓偏頭痛加劇，甚至可能促成第一波的偏頭痛發作。
性荷爾蒙在偏頭痛中扮演的角色。目前主要已探討雌激素和孕酮(progesterone)與偏頭痛之間的關係。針對月經型偏頭痛者及控制組受試者進行賀爾蒙量比較，但研究結果卻沒有顯示出令人信服的差異。排卵似乎不是主要因素：服用綜合型賀爾蒙口服避孕藥來抑制排卵的女性，她們仍然在無賀爾蒙期間出現偏頭痛症狀。已有研究探討月經期間雌激素和孕酮的生理波動。過去曾認為，孕酮量不足是造成月經型偏頭痛的成因，但近期的資料結果卻與此假說不相符合。不過，降低雌激素療法劑量或是停止雌激素療法都有可能造成偏頭痛。研究已顯示，月經期間的尿液中雌激素量和偏頭痛會出現逆相關性，且雌激素量下降時較易發生偏頭痛。試驗結果顯示，在月經型偏頭痛發作前48小時，給予病人雌激素治療會是有效的療法。
可能也與hypothalamic-pituitary-adrenal axis等其他機制相關。雌激素是一種能提升腦內啡的神經性類固醇。雌激素可能也與腦神經傳遞素（brain neurotransmitters，如catecholamines、noradrenaline、serotonin、dopamine）有關。雌激素量的波動被認為與受損的葡萄糖耐受量(impaired glucose tolerance)有關，且禁食和低血糖也常會引發偏頭痛。針對偏頭痛患者與控制組受試者進行研究，結果發現兩者在醛固酮量、細胞內鎂含量、血小板止血上有所差異。前列腺素(prostaglandins)對偏頭痛有所影響。首先，從濾泡期到黃體期，患者子宮內膜中的prostaglandins量會增加3倍。在月經期間，子宮內膜會剝落，釋放出prostaglandins，進而引發偏頭痛。第二點就是，非類固醇類的止痛劑對於治療月經型偏頭痛或其他類偏頭痛都相當有效。
性別可能透過皮質激發調節(modulation of cortical excitation)來影響偏頭痛，意即皮質激發調節在偏頭痛期間會增強。以下實驗結果支持了此假設：與公鼠相比，雌鼠月經期間的皮質傳播性抑制(cortical spreading depression)誘發門檻會下降。而這很可能是因為暴露於性腺賀爾蒙、賀爾蒙發展成效、染色體效應或前述的綜合影響。
針對女性偏頭痛患者的治療考量
雖然對於男性和女性來說，發作及預防性的標準治療具有相同的療效，但女性在選擇治療方案時應特別著眼於其他特殊考量，尤其是藥物之致畸效應（一種會對胎兒帶來長遠發展性影響的效應）以及其對懷孕期的影響。除非病人已充分避孕，否則應避免讓其服用prophylactic藥物（如ß-blockers、pizotifen、抗癲癇藥）。可以開立paracetamol和metoclopramide給懷孕的偏頭痛患者。Triptans（5HT1B1D~ agonists）則被認為是禁忌藥物，因其會帶來血管收縮效果。另一方面，已有20年使用歷史的sumatriptan，其沒有對數千名孕婦和胎兒產生任何明顯的負面影響。
可以採用賀爾蒙療法來治療與月經相關的偏頭痛，且首要選擇就是停止綜合口服避孕藥療法。如果月經週期規律而可預測的話，就可以採用經皮雌激素療法或口服雌激素療法。在月經開始前2-3天，開始採用此療法並持續至經期第4-5天。若患者於月經週期不規律時發生偏頭痛，可以考慮採用持續性荷爾蒙療法（如depot progestogenes）。
偏頭痛的合併症(Comorbidity of Migraine)
偏頭痛常與心情緊張失衡/抽菸/癲癇/過敏/氣喘等相關，但目前有關之性別資料仍相當稀少。多數流行病學案例控制研究認為，偏頭痛與缺血性中風(ischemic stroke)有關。50歲以下之有預兆偏頭痛女性患者的風險較高（風險比例3.8-8.4）。如果此類女性另有抽菸和服用賀爾蒙避孕藥的習慣，則其風險又會增加。
總的來看，年紀對偏頭痛的負面影響在女性身上更為明顯，這不只是因為女性更容易出現偏頭痛症狀，也因為月經期間更易加劇偏頭痛且適逢分娩年齡的女性能接受的治療有限。
緊張性頭痛(tension-type headache)
緊張性頭痛是最常見的原發性頭痛症候群。其盛行率變異之大，在新加坡的研究中為11%，在丹麥的研究中則為86%。對男性和女性來說，緊張性頭痛的平均發作年紀都介於20-30歲之間（高峰期則介於20-39歲之間），而後隨著年紀增長其發作率會逐漸降低。緊張性頭痛也會出現在孩童身上；其中，慢性緊張性頭痛占了2-3%。絕大多數偏頭痛是屬於不連續緊張性頭痛(episodic tension-type headache)，而這往往是過度使用止痛劑造成的。緊張性頭痛通常強度輕微，且不與噁心/嘔吐/畏光症/恐聲症相關，其也不像偏頭痛那樣會因運動而使症狀加劇。每天頭痛的患者通常會同時出現偏頭痛和緊張性頭痛的症狀，而他們有時候又是因為過度使用止痛劑才引起頭痛。
叢集性頭痛(cluster headache)
叢集性頭痛是最嚴重的原發性頭痛症候群。其名指涉了叢集性酷刑般的頭痛發作，且發作時間會長達數週到數月不等。此類發作會持續15分鐘到3小時，發作頻率從隔天發作到一天發作8次都有可能。這類發作通常都是半身性的，尤其在眼睛周遭或後方會出現最大疼痛，且會伴隨著同側副交感神經(ipsilateral parasympathetic)、交感神經(sympathetic)等麻痺跡象(dysautonomic signs)以及不安/心神不定等現象。多數患者的叢集性頭痛都會週期性發作，20%會演變成慢性叢集性頭痛。
叢集性頭痛：流行病學及性別效應
每一千人中就會有一人出現叢集性頭痛。最常見的發作年齡是介於20到40歲之間。通常，叢集性頭痛會影響男性，其男女患病比例為4-5:1。新病例中的男性患病大宗主要介於30到40歲之間（10:1）。50歲以後，男性和女性幾乎擁有相同的發作率。在早期研究中，男女患病比例甚至更高，比今日高出7-8倍。兩項長期性回顧報告指出，過去數十年來，男性的患病比例有逐漸下滑的趨勢。這可能反映了先前診斷女性罹患叢集性頭痛往往有所遲疑，或是反映了此病的性別分布確實已有所改變。大多數叢集性頭痛患者的菸癮都很大，而女性抽菸模式的改變和其他生活型態因素，都被認為能解釋此性別分布的變化。
叢集性頭痛與月經週期無關。在懷孕期間，多數女性的叢集性頭痛不會發作。更年期後，女性的叢集性頭痛發生率會略為增加，但其偏頭痛發生率卻會獲得改善。兩項研究指出，罹患叢集性頭痛的年輕女性擁有較低的生育力，不過此研究案例樣本數相對較小。這些病人通常不會出現婦科失衡(gynecological derangement)現象，且通常會針對性荷爾蒙(gonadal hormones)及促性腺激素賀爾蒙(gonadotrophic hormones)執行內分泌檢測(endocrine screening)。至於男性，最先會檢測其睪丸素。基礎水平及24小時檢測顯示，相較於情況緩和及健康的控制組受試者，明顯處於叢集性頭痛發作階段的患者會擁有較低的血清濃度。此項發現是否與「叢集性頭痛的病原學」或是與「疼痛相關壓力所引發的次發性效應」有關，目前仍眾說紛紜。
叢集性頭痛的致病機轉
目前尚不清楚叢集性頭痛的成因。其病理生理學涉及三叉血管系統(trigeminovascular system)及下視丘的激活，同時並伴隨著賀爾蒙分泌量改變，像是可體松(cortisol)、泌乳素(prolactin)、褪黑激素(melatonin)等。叢集性頭痛往往是偶發性的，但在3-7%發病案例中，患者的許多家族成員也會罹患叢集性偏頭痛。目前為止，我們尚無法解釋為何男性擁有較高的叢集性頭痛發作率。
其他原發性頭痛
其他罕見原發性頭痛的性別分布資料，目前仍相當稀少。不過，原發性睡眠頭痛(hypnic headache)、陣發性單邊頭痛(paroxysmal hemicranias)、持續性半邊頭痛(hemicranias continua)等皆較常見於女性。在一項針對50,000挪威成人進行的研究中，我們發現慢性日常頭痛的盛行率是2.4%，且其男女患病比率約為2-3:1。
次發性頭痛（secondary headache）
在一項以丹麥人口為基礎的研究中，我們發現宿醉和發燒型頭痛是最常見的次發性頭痛，其次則有代謝疾病型、頭部創傷型、宿醉以外的物質使用型、眼睛疾病型、血管疾病型和頸部疾病型。關於性別分布的資料相當稀少。以下我們將介紹一些頭痛的變異型。巨細胞動脈炎型(giant cell arteritis)較好發於女性（約莫是2-4倍之多）。腦靜脈竇血栓型(cerebral venous thrombosis)也較常見於女性（大約是3倍之多），而這很可能跟「懷孕期間」、「產後」及「使用口服避孕藥所造成的高凝血力(hypercoagulability)」有關。原發性高腦壓症型(idiopathic intracranial hypertension)同樣也較好發於女性（約莫3-10倍之多），尤其好發於肥胖且適逢生育年齡的女性。肥胖究竟算成因還是結果，目前仍眾說紛紜。頭痛也是子癲前症(preeclampsia)及子癲症(eclampsia)的重大症狀，有時候也與可逆性後腦病變症候群(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)相關。女性也較容易出現三叉神經痛型頭痛(trigeminal neuralgia headache)、顳顎症候群型頭痛(temporomandibular disorder headache)、腰椎穿刺後頭痛(post-lumbar puncture headache)等。「伴隨著細胞增多和頭痛的罕見症候群假性偏頭痛」及「伴隨著腦脊液淋巴細胞增多的神經功能缺損(neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis, HaNDL)」則較常見於男性（約莫是2-3倍之多）。70%的洗腎患者會出現頭痛症狀，且以男性患者居多。與睡眠呼吸暫停有關的頭痛，也以男性較為常見。