Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 152-156
癲癇之性別差異
Epilepsy
Torbjorn Tomsom˙Olafur Sveinsson
Department of Clinical Neuroscience, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
對癲癇病人管理來說，性別有明顯的意義。一些重要議題主要與「藥物學治療」(pharmacological treatment)及「女性特殊人生時期」有關，同時也與「性賀爾蒙、抗癲癇藥物、癲癇之間的交互作用」有關。也因為這些治療都屬於長期性（甚至是終身性）的，前述議題對於藥物選擇就有其意義。尤其，替罹患癲癇的女孩或女性選擇抗癲癇藥物時，我們更必須特別加以考慮。在管理及監控癲癇治療上，我們也必須將性別納入考慮。決定藥物時必須考慮到以下幾點：可能對生殖功能造成的不良反應、其與避孕藥的交互作用、與未來懷孕有關的風險、性別特定的不良反應等等。
癲癇是最常見的嚴重慢性神經系統疾病，預估至少影響全球5千萬人口。此病的發病機率沒有地理、年齡、性別等界線。多數研究認為，男性擁有稍微較高的癲癇發生率及盛行率，儘管這樣的差異很少達到統計顯著性。資料也指出，罹患癲癇者的死亡率比預期來得高出2-3倍，且在男性身上又稍微較為明顯。癲癇是一種異質性情況(heterogeneous condition)，有些人偏好用複數形式(epilepsies)來描述此病。在性別分布上，只有少數特定之癲癇症狀會分布不均，最好的例子：就是癲癇幾乎不會發生在兒童期，且此現象在女孩身上又特別明顯。
因此，在顯見的癲癇異質性脈絡中，與流行病學和診斷考量相比，性別可以說是較不重要的因素。有一些生理情況和其他狀況是性別特定的，且它們對於臨床表現也有重要意義，尤其對於治療女性癲癇患者。我們將在以下章節中詳加探討這些面向。
臨床考量
性賀爾蒙、癲癇、月經型癲癇(catamenial epilepsy)
性賀爾蒙會影響神經元興奮度(neuronal excitability)，並讓易感個體(predisposed individual)產生癲癇易感性(seizure susceptibility)。傳統上來說，雌二醇被認為擁有促進痙攣的成份，而此成份會促進癲癇發生，且該說法已在數個癲癇模型中獲得證實。另一方面，孕酮及其代謝物則有抗痙攣的潛力。月經期間的性賀爾蒙波動，被認為與一些女癲癇患者的發作相關，這類型的發作通常被稱為月經型癲癇。根據血清雌二醇與孕酮的比例，我們發現了三種不同模式的月經型癲癇。這些模式如下：在月經期階段、排卵期階段或經期後半段，癲癇都會惡化。常見的月經型癲癇定義為：在前述三階段中，癲癇發作頻率翻倍。月經型癲癇的盛行率會隨著定義不同而有所差異。
儘管依照月經階段分類癲癇發作是有其助益的，但月經型癲癇管理仍然充滿爭議性。雖然有些小型研究或病例系列研究指出，孕酮療法對有些女性來說是有效的，但隨機控制試驗中的結果卻不支持此類看法。孕酮療法可能與顯著不良反應有關，這些反應包含了陰道乾澀、性交疼痛、骨質疏鬆、心血管負面影響等。多數臨床醫師會針對女性癲癇症狀類型開立適當的抗癲癇藥物。
抗癲癇藥物不良反應中的性別面向
癲癇管理主要是仰賴抗癲癇藥物治療。目前沒有資料能證實，抗癲癇藥物會因性別而有所差異，但性別卻會與藥物的不良反應有關。有些抗癲癇藥物（像是gabapentin、pregabalin、valproate）可能會增加體重上升的風險。相較於男孩及男性，女孩及女性的風險又更高。Phenytoin及valproate引發的多毛症更常見於女孩及女性身上。
抗癲癇藥物也可能與內生的賀爾蒙相互反應，其反應結果會依性別而有所不同。酶誘導藥物像是carbamazepine、phenytoin、phenobarbital可能會提升性荷爾蒙的新陳代謝，並增加性荷爾蒙結合球蛋白(sex hormone-binding globulin)的濃度，進而降低未結合生物活性(unbound biologically active)睪丸酮的濃度。相反地，接受valproate藥物的癲癇女性，其血清中的男性賀爾蒙量會增加，這也被認為是造成她們生育力降低的原因。癲癇女性出現多囊性卵巢症候群(polycystic ovarian syndrome)的機率似乎是較高的，而此現象在那些服用valproate藥物的癲癇女性身上又特別明顯。
致畸潛力(teratogenic potentials)是抗癲癇藥物中最重要的性別特定不良反應，此首先描述於1968年。因為未經控制的癲癇發作可能有害於女性患者及其胎兒，所以通常懷孕期間也會繼續進行治療，只不過須小心拿捏「癲癇的發作風險」及「藥物的致畸效力」。大型前瞻性觀察研究已進一步提升我們對於「胚胎暴露」與「藥物不良反應」的認識與了解。抗癲癇藥物被認為與畸形率提升2-3倍相關。此外，對於胎兒出生後的認知發展，有些藥物可能會帶來負面影響。
以人口為基礎的北歐國家註冊研究(population-based registry studies)和國際大型抗癲癇藥物及懷孕註冊報告都指出，不同的抗癲癇藥物中存在著不同的致畸潛力。相較於carbamazepine和lamotrigine，valproate造成出生缺陷的機率較高。在近期的多數研究中，carbamazepine和lamotrigine所造成的畸形率僅略高於控制組受試者的畸形率。初步資料也認為，相較於暴露在其他抗癲癇藥物（如carbamazepine、phenytoin、lamotrigine），在子宮中暴露於valproate的胎兒容易有較差的認知表現（IQ）。
對valproate和其他抗癲癇藥物來說，其風險似乎都與劑量相關。在個別案例中，我們發現這是可能辦到的：意即找出適當劑量保護患者免於癲癇發作並同時確保胎兒安全。
我們需要謹慎解讀對懷孕觀察的研究結果，因為其中可能存在一些無法控制的干擾因素。不過，可以確定的是，相較於carbamazepine和lamotrigine，valproate會帶來較高的出生缺陷率，同時也更可能造成智力損傷，因此在懷孕期間使用valproate藥物應格外小心。
抗癲癇藥物動力學中的性別面向
儘管抗癲癇藥物動力學中可能存在著性別差異，但與同性之間的個體差異相比，此類差異卻是相對小的。更重要的是，有些女性特定情況可能會對某些抗癲癇藥物的動力帶來深遠影響。
懷孕就是最佳的例子。懷孕時，多數抗癲癇藥物血漿濃度會下降，這是由多種懷孕相關的(gestation-related)的生理機制所引起的，像是受損的胃腸吸收、分布量增加、蛋白結合降低、腎絲球過濾率增加、藥物代謝量變化，其中又以藥物代謝量變化最為重要。懷孕會對那些由glucuronidation所代謝之抗癲癇藥物產生最重大的影響，最好的例子就是lamotrigine抗癲癇藥物。懷孕中後期階段時，患者之serum lamotrigine濃度會下降到懷孕前的30-50%，此可能會增加癲癇發作風險。因此，我們通常會建議，懷孕時應針對藥物劑量進行監控，且可能需要經常地調整藥物劑量。
對於癲癇管理，哺餵母乳是另一項性別特定的例子。哺乳期間，女性癲癇患者也需要持續地接受有效治療。因為多數抗癲癇藥物在吸乳胎兒身上呈現出很低的血漿濃度，所以哺餵母乳被認定是安全的。但有些藥物（像是ethosuximide、phenobarbital、lamotrigine），其在吸乳嬰兒身上呈現出的血漿濃度有時候可能會達到藥物學程度（儘管吸乳嬰兒身上很少因此出現不良藥物反應）。總的來說，不管是接受何種治療，我們通常還是會鼓勵患者哺餵母乳。不過，對於服用phenobarbital、ethosuximide、lamotrigine的女性，我們應告知這些藥物的可能反應，同時也建議對胎兒身上的藥物劑量進行監控。
抗癲癇藥物（特別那些早期藥物）是很容易起反應的。男性和女性都會受到此類反應的影響，但有些反應是性別特定的，像是那些涉及避孕藥的反應。透過誘發雌二醇和孕酮的代謝，酶誘導抗癲癇藥物(enzyme-inducing antiepileptic)可能會降低賀爾蒙避孕藥（像是綜合口服避孕藥、綜合避孕貼、植入式避孕棒等）的成效。我們發現，許多同時服用口服避孕藥及抗癲癇藥物的女性最終意外地懷孕了；我們也發現，出現藥物不良反應的女性，其避孕失敗的比率高出了好幾倍。
反過來說，包含雌二醇的口服避孕藥會誘發lamotrigine和valproate的消滅。服用此類避孕藥物會導致lamotrigine血漿濃度下降超過50%，同時也會降低癲癇發作的保護效果。相同地，停用口服避孕藥可能導致lamotrigine劑量加倍而出現中毒症狀。
更年期(menopause)
有關更年期癲癇的文獻探討，目前仍相當稀少。如果雌激素能緩和癲癇發作並與抗癲癇藥物產生相互作用，我們可能會針對發作控制進行雌激素調整。但是，女性癲癇患者的回溯式調查卻顯示，更年期對於癲癇發作控制並無一致性的影響。與口服避孕藥相同，賀爾蒙雌激素補充療法也會降低lamotrigine的血漿濃度，而這可能會導致突破性癲癇發作(break-through seizure)。有些研究似乎認為，停經後的賀爾蒙變化也會影響lamotrigine藥物濃度。
骨頭健康(bone health)
許多研究發現，接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者，其骨折風險較常人高出2-6倍，且女性患者的骨折風險又比男性患者來得高。骨折風險增加主要是與酶誘導抗癲癇藥物的使用有關，這些變化的主要機制在於酶提升了維他命D的代謝。但另一方面，觀察服用非酶誘導藥物（如valproate）的患者，卻也發現相似的變化。現今，我們尚不清楚，相較於早年的抗癲癇藥物，新型抗癲癇藥物是否對骨頭健康會產生較少的負面影響。一項研究發現，相較於phenytoin，lamotrigine會帶來較少的不良反應，不過若想解讀相關研究結果卻有其難度，因為phenytoin藥物的治療期來得長很多。我們會建議，長期接受抗癲癇藥物治療的女性患者，需要補充足夠的鈣和維他命D。骨密度檢查(BMD screening)也很適合長期服用抗癲癇藥物的女性，尤其如果她們還擁有其他骨頭疾病風險的話。Bisphosphonates能有效提升骨密度，降低骨折風險，但我們通常不會建議停經前女性服用，因為此藥的致畸效果目前仍未知。不過，卻可以考慮讓更年期且骨密度低的女癲癇患者服用此藥。