Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 143-151
多發性硬化症之性別差異
Multiple Sclerosis
Tomas Olsson
Neuroimmunology Unit, Center for Molecular Medicine, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
多發性硬化症（multiple sclerosis，以下簡稱MS）是一種中樞神經系統發炎的疾病，其會損害髓磷脂(myelin)和神經纖維。在西方地區，MS是第二常見（僅次於創傷）造成年輕成人神經障礙的成因。一開始，局部神經性功能缺損病患會經歷反覆發病及舒緩的過程。接著，多數MS患者的病況才會逐漸惡化。但也有少數患者發病之初就經歷此惡化過程。此疾病最可能受到基因及生活型態／環境等綜合因素的影響，或是前述這些因素的交互影響。MS很可能擁有自體免疫性的致病機轉(autoimmune pathogenesis)。罹患MS的女男性別比例為3:1，顯示了女性性別是MS的高風險因素。此性別比例在許多國家中都有增加的趨勢，而這很可能是因為生活型態／環境等因素已發生改變，所以辨識出這些因素是相當重要的事。在懷孕期間，女性的反覆發病率會降低，但其在產後，卻會短暫上升。在MS發病過程中，懷孕會帶來中性或是略具保護效果的影響。目前，MS的治療方式已獲得大幅改善，且治療結果不具任何的性別差異，不過倒是會因懷孕期和哺乳期而有不同的治療考量。
流行病學
MS很少出現在15歲以下及55歲以上族群中。最常見的發病年齡是28歲。此疾病主要會影響年輕成人，也是造成神經障礙的第二常見成因（僅次於創傷）。患病者的女男性別比例為2-3:1，且疾病分布也在北方和南方之間呈現出差異（北歐和北美為高風險區）。在高風險國家中，MS盛行率約為0.1-0.2%，且估據顯示每500人之中就會有1人患病。此病會嚴重影響生活品質。舉例來說，確診罹患MS的病人約有50%會在10年後失業。除了影響個人生活品質之外，此疾病也會增加社會性成本：患者失去工作能力、患者隨著疾病惡化而需要他人協助。目前，MS療法的成本仍然很高，但其只佔了所有MS成本的大約10%。
病原性(pathogenesis)
MS是特定器官發炎(organ-specific inflammatory)的疾病。雖然目前還缺乏實質證據，但其本質很可能是自體免疫性的，意即後天免疫反應B和T細胞(adaptive immune response B and T cells)中的成分會與中樞神經系統（central nervous system，以下簡稱CNS）中的組成相互反應。系統激活(systemic activation)時，通過腦血管障壁（blood brain barrier，以下簡稱BBB）的免疫細胞會再度辨識出其抗原，進而產生促炎性細胞激素(pro-inflammatory cytokines)像是interferon-y、TNF、interleukin 17、GM CSF。巨噬細胞(macrophage)和微膠細胞(microglia)會被激活，進而形成作用細胞(effector cell)，並對髓磷脂和軸突(axons)發動攻擊，同時也可能攻擊寡突細胞(oligodendrocyte)和神經細胞本體。在急性發炎症狀獲得舒緩後，星形膠質細胞(astrocyte)會出現增生及肥大現象，進而形成膠質斑痕(glial scar)。寡突前驅細胞(oligodendrocyte precursor)及神經幹細胞(neural stem cell)常會出現髓鞘再生(remyelination)，這也部分解釋了反覆發病後出現的功能恢復現象。不過，CNS不會再生cut axons。因此，發炎損傷導致的軸突斷裂(axon severance)會造成功能性障礙。歷經反覆發病後，MS病人身上的多數神經症狀會獲得舒緩，而那些沒有消失的症狀，則是由明確軸突傷害(definite axon damage)所引起的。隨著MS的發病歷程，病患會累積越來越多這類型的傷害，進而導致其神經缺陷增加。臨床反覆發病的頻率會隨著時間而降低，而這現象也能透過MRI進行觀察。接下來，許多MS患者會進入次發─漸進型MS（Secondary Progressive MS, 以下簡稱SPMS）階段，此階段的病原性則有所不同。其軸突損失主要是由先天免疫系統中的smoldering intra-CNS inflammation所造成，而復發─緩解型MS（relapse/remitting MS, 以下簡稱RRMS）的軸突損失則是後天免疫系統分支中的smoldering intra-CNS inflammation所造成。
我們對RRMS病原性的了解主要來自於動物模型。過去30年來，有越來越多有效的治療方式問世，而這些治療方式主要會介入或緩和免疫系統。我們對這些新藥抱持很大的希望，認為它們能延緩SPMS的襲擊時間。但尚無證據顯示，這些治療方式會影響SPMS的發病時間。因此，我們需要進一步了解此病的致病機轉。此外，目前的MS療法主要會介入免疫系統，這是用來預防「感染」和「可能的癌症」。因此，我們需要進一步研究MS的成因，以便對疾病有更精確的了解與認識，進而才能研發更多可供選取的治療方式。
臨床考量
從19世紀中以來，就有MS的發病紀錄。此病會規律地反覆發病（讓病患出現神經症狀和徵兆），而在發病期間症狀同時也會不斷獲得舒緩或痊癒。我們稱呼此類型的MS為RRMS。在發病後15年，多數RRMS病患的神經缺陷會逐漸加劇。這些缺陷通常會伴隨著長徑路(long tracts)的下半身後遺症。我們將此階段稱為SPMS。還有第三種發病類型，稱作首發─漸進型MS（primary progressive MS，以下簡稱PPMS），此類病患會在發病初始就出現症狀惡化現象，約有10-15%的MS病患屬於此一類型。
多數徵兆和症狀都和功能喪失或功能缺陷有關，而這些缺陷通常又象徵著分離式損傷(discrete lesion)的形成。多數時候，這是一個隨機過程(stochastic process)，且絕大部分都會對CNS造成影響。普通的反覆發病會伴隨之症狀如下：視神經發生神經炎，最終導致失明；感覺缺陷像是感覺遲鈍或感覺異常；動作缺陷像是偏癱(hemiparesis)和局部癱瘓(paraparesis)；腦幹損傷造成複視(diplopia)、暈眩(vertigo)、三叉神經痛(trigeminal pain)和臉部癱瘓(facial paresis)；腦損傷；泌尿生殖效應的膀胱症狀；性功能障礙像是男性不舉或女性的性冷感；胃腸問題像是便秘等。一些徵兆和症狀也與CNS刺激相關，像是Lhermitte’s paresthesia、癲癇發作、多種疼痛併發症。普通的症狀包含了疲累、憂鬱症、認知衰退及痙攣。
預後的變化相當大，可能會急遽惡化，也可能發展成良性疾病。在確診罹患MS後的數十年間，約有10-20%的病人能維持正常功能。不過，絕大多數患者會逐漸喪失神經功能。
通常會根據徹底的神經評估來做出診斷，我們主要會使用MRI來顯示典型損害和新損害。同時，也會藉由「排除其他成因」及「顯現神經缺陷的典型症狀」等方式來做出診斷。此外，在超過90%的病例中，我們發現腦脊髓液（cerebrospinal fluid，以下簡稱CSF）會出現典型的oligoclonal IgG bands。
病原學(etiology)：基因及生活型態／環境
基因
目前有充足證據顯示，MS的風險基因確實存在。其中，最重要的就是Class I和Class II分子的等位基因變體(allelic variants)，其內的HLA-A2 carriage 會提供保護(OR ~0.6)而HLA-DRB1*15:01會讓風險增加(OR ~3)。許多non-HLA基因與免疫力（~50）相關，且每一種non-HLA基因擁有OR ~1.1-1.2。若能進一步了解這些基因的功能，將能提供更新且更可供選擇的治療策略。有趣的是，幾乎所有與MS相關的基因都具有免疫功能，這也讓人強烈認為MS主要是由於免疫系統異常導致CNS受損，而不是CNS受損才導致免疫系統異常。另一個重要的相關論述是：所有此類基因都是 「正常」變體，且其在演化過程中多半獲得保存，以便提供免疫保護讓人體免於感染，但副作用就是可能會增加自體免疫性疾病的風險。臨床印象(clinical impression)顯示，與普遍大眾相比，MS患者較少發生感染。還有一點也很重要，我們應小心謹慎地與MS患者溝通，切忌將他們汙名化為「帶有疾病基因者」。
HLA class II 等位基因與MS的強烈關聯性，目前仍有待商榷。Class II 分子的基本功能是替CD4+ T cells 顯現出peptide。HLA-DRB1*15:01-expressed分子很可能特別容易顯現出auto-antigenic peptide（此peptide會驅動 CNS-specific auto-aggressive T cells），而其他等位基因則會讓發炎性疾病擴散到身體特定部位（像是罹患類風溼性關節炎）。若能了解這些由HLA指揮的機制，將能有助於immune-specific therapy，此類療法專門針對MS的自體免疫性T和B細胞反應。此現象已在齧齒類動物模型中獲得證實。
Non-HLA基因呈現出適量的影響(ORs ~1.1-1.2)。雖然有些研究人員認為，此類影響相對微不足道，但這些數據可能意味著風險增加了10-20%：如果將數個風險基因座(risk allele)進行累加，其影響將會是巨大的。這些基因可能屬於先天免疫系統，也可能屬於後天免疫系統。在未來，重要的是去認識並了解這些基因在MS致病機轉中扮演的角色，以便能提供更好的治療方式。
不過，目前找到的基因仍然只部分解釋了遺傳的影響。很可能的是，這背後機制是由基因／基因交互反應、基因／環境交互反應、表觀遺傳學所共同形成的。目前，有關研究已將重心放在前述因素上。
生活型態/環境因素
同卵雙胞胎及地理分層遷徙研究之間存在70%的一致率，此強烈說明了這些因素與MS有關。不過，也因為干擾因素(confounding factors)和其他許多形式的偏見，讓這類研究變得相當困難。截至目前為止，這些研究都還處於初步階段，只確定了三大主要因素：（1）陽光曝曬／維他命D、（2）Epstein-Barr病毒（以下簡稱EBV）感染、（3）抽菸。此三項因素都會影響MS風險（三者的OR依序介於1.5-2之間）。
陽光曝曬。根據緯度不同會產生不同的MS種類（北半球從北到南都有差異），此被認為與缺乏（保護性的）紫外線暴露相關，尤其紫外線又是激活維他命D的主要因素。在發病前，MS患者身上被發現帶有較少的維他命D。不同地理位置所做的流行病學調查也揭露出不同的陽光曝曬習慣。不過在個體發生學上，我們並不清楚維他命D／陽光曝曬是否可能是重要因素。這些效應在懷孕期間可能也至關重要，其也與一些研究結果相吻合：意即出生月份效應對於罹患MS的影響，比方說，4月出生的孩童比秋天出生的孩童來得容易罹患MS。因為紫外線是維他命D的主要來源，我們很難決定究竟是前者重要還是後者重要。陽光曝曬和維他命D都會對人體產生免疫調節效果，這可能會增加罹患MS的風險。有資料指出，兩者都會分別影響MS風險。不過，我們還不清楚，其是否只會影響MS發生率，還是也會影響MS患者的發病歷程。我們需要介入性研究來探討此議題。陽光曝曬習慣差異可能是造成女男患病比例增加的成因之一。
Epstein-Barr病毒（以下簡稱EBV）。許多傳染性因子都被認為可能促成MS發病，但它們幾乎都已遭到駁斥。唯一的致病性因子僅剩EBV。報告指出，臨床單核細胞增多症(clinical mononucleosis)會讓 MS風險翻倍。幾乎所有MS患者的EBV感染檢驗都呈現出血清反應陽性（99.5%），控制組中的健康受試者則有94.2%呈現出血清反應陽性。早在孩童時期，多數受試者就會發生感染，進而出現輕微的症狀。在北美洲和歐洲地區，發生感染的時間會比較晚（多半在青春期前期），而這可能是因為這些地區的衛生條件較好。流行病學研究指出，MS可能與針對EBV抗原的抗體相關。與控制組相比，患者通常會擁有比較高的抗體反應性抗原，像是viral capsid antigen(VCA)和Epstein-Barr nuclear antigen 1(EBNA1)。因此，EBV很可能就是促成MS的因素之一，儘管目前仍有待資料進一步地證實。
抽菸。許多獨立研究都顯示，抽菸是MS的風險因素。此風險會隨著暴露程度與時間而有所增加，同時有些研究也指出，抽菸的MS患者，其發病歷程會更為惡化。此外，二手菸也會增加MS風險。有趣的是，菸草和尼古丁似乎不是罪魁禍首，因為口服菸草竟然反而能降低MS風險。因此，肺中的局部刺激可能才是導致促炎激活(pro-inflammatory activation)的罪魁禍首，而此促炎激活又進一步造成中樞神經導向的自體免疫(CNS-directed autoimmunity)。根據前述這些觀察得出了以下建議：MS患者應立即停止抽菸。此外，為人父母的MS患者常會詢問，該如何降低自家小孩罹患MS的風險。方法就是，不論大人小孩都不應該抽菸。最後，男性女性的抽菸習慣可能就是影響MS女男患者比例變化的背後因素。
基因─環境交互反應
在MS風險因素中，風險基因和生活習慣/環境因素只佔了相對中等或低的程度。這些因素很可能彼此會交互作用，比方說某項特定環境因素會與特定基因背景起作用。因此，雖然多數時候，基因領域和流行病學領域都各自擅營，但若兩者能針對此點進行聯合研究，相信會是很有趣的一環。目前，我們已在此領域中觀察到許多有趣的現象。首先，對MS來說，抽菸會與predisposing HLA complex genes相互作用。抽菸本身的OR大約為0.6，其作為risk class II allele DRB1*1501的carrier，若又缺乏保護性HLA-A02 allele，則OR會來到5左右；另一方面，抽菸與這些HLA風險因素會讓斯堪地那維亞人的OR來到20。這顯示了基因─生活習慣之間的相互作用是極為有說服力的，同時也顯示了特定因素會與特定基因起作用。此外，抽菸對擁有HLA-DRB1*04的個體也會產生一樣的相互作用。這些class II基因會隨著其肽結合能力而有所改變，而這對於產生激活式T細胞庫(activated T cell repertoire)可能是相當重要的。最終，這可能會決定後天免疫反應的明確性，同時也在自體免疫性疾病的脈絡中決定了其器官明確性。研究那些與抽菸相關的HLA-restricted後天免疫反應，可能可以讓我們了解哪些相關自體免疫性反應會造成MS，也讓更多不普遍的治療成為未來的可能選項。
相同地，MS的EBV相關風險是由其與HLA MS risk genes交互作用所決定的。結果似乎顯示，在成人階段時，陽光暴露／維他命D等相關風險不會與這些基因有交互作用。
性別做為風險因素
女性性別可以被視為是強烈的MS風險因素，因為多數國家都呈現出3:1的女男患病比例。因此，針對此面向進行研究變得相當重要。我們仍未能充分了解此性別比例差異的成因。不過，理論上，我們可能可以將之歸因為X或Y染色體中的基因影響、賀爾蒙差異、不同性別暴露於生活型態/環境因素的差異等。此外，關於懷孕期對MS發病歷程的影響，我們也有一些有趣的發現：在許多齧齒類動物的MS相關疾病誘發過程中，同樣存在著類似的性別差異。
過去十年以來，許多國家的女男患病比例都呈現出增加的趨勢。因為基因較不可能在如此短暫的時間發生改變，所以更有可能是生活型態/環境因素的改變增加了性別風險。這些生活型態/環境因素可能包括了陽光曝曬/維他命D含量、抽菸、身體總質量增加等，畢竟前述因素在過去十年來都有所變化。目前尚無跡象顯示，MS風險基因就位於性別賀爾蒙之中。不過，性別賀爾蒙會是有趣的研究領域（主要研究睪丸素和雌激素的作用）。目前，許多此類研究資料是出自對懷孕期影響以及雌激素療法所進行之觀察，有些是針對齧齒類動物進行研究，有些則是針對服用避孕藥的MS患者進行研究。
懷孕期和雌激素
數十年前，MS女性患者常被建議不要懷孕。不過研究卻顯示，從短期面向來看，懷孕對MS復發沒有任何影響。研究發現，女性懷孕前的年度復發率為0.7，但此復發率會在姙娠期第三期降到0.2，並在產後3個月增加到1.2。此外，在MS發病後懷孕還可以改善MS發病過程──讓女性擁有較低的漸進型MS風險。因此，根本沒道理建議MS女性不要懷孕。
此外，更不需要出於基因考量而建議MS女性不要懷孕。相較於高風險國家的百萬分之0.2，父母罹患MS而小孩也患病的風險機率為2%，意即風險大約增加了10倍左右[1]。不過，跟病患說明時，最好能特別說到「以數據來說，你需要生出50個小孩，才有1個會罹患MS」。懷孕後期所出現的MS保護機制也相當有趣，且其背後成因可能可以用在一些治療性策略上。我們可以將懷孕視為一種異體移植(allogeneic transplantation)，其包含了一系列免疫抑制機制，以便確保胎兒的存活。許多研究都顯示了懷孕期間的免疫平衡轉換：從「包含pro-inflammatory cytokines（如interferon-γ和TNF）的T1-biased immune response」轉換成「包含IL-4/IL-10/TGF-ß等cytokines的T2 anti-inflammatory bias」。這樣的轉換可能就是降低懷孕期間MS復發風險的背後機制。
大量的雌激素可能具備保護機制。這也導致了第一階段的治療試驗（搭配大量雌激素），實驗結果呈現出降低的MRI活動。在動物試驗中，雌激素也呈現出同樣的疾病抑制效果。目前尚無跡象顯示，使用「雌激素」或是「包含孕基素的避孕藥」能明顯影響MS風險或其發病歷程。此類治療所使用的劑量顯然過低而不至於會對MS有任何影響。因此，我們不需要建議MS女性停用避孕藥。
生殖力
相較於健康的控制組，罹患MS者擁有較少的手足，這也意味著罹患MS的父母擁有較低的生育率。關於MS患者是否會出現生育力問題，目前仍有待探討。臨床非控制觀察顯示，MS患者傾向使用試管嬰兒胚胎植入法(vitro fertilization)。
治療方式
因為我們越來越了解MS之致病機轉，所以疾病的相關治療方法也不斷推陳出新。目前治療結果中，並無出現明顯的性別差異。過去15年以來，已出現改善MS發病過程的治療管道。每週注射一次或數次的interferon-ß，能有效降低大約30%的疾病復發率，並能減緩神經失衡的過程。逐漸也有資料顯示，注射interferon-ß能明顯延緩SPMS的襲擊時間。每日注射glatiramer acetate (Copaxon) 也能有一樣的效果。前述這些治療方式的致畸影響，以及對懷孕期和哺乳期的影響，目前都尚缺詳細資料。因為還不知道這些治療方式是否會產生任何有害的影響，為了謹慎起見，我們會禁止在懷孕期和哺乳期間使用此類治療方式。對於想成為父親的男性來說，現今使用的藥物都不算是禁忌藥物。但對女性來說，懷孕卻是很複雜的情況，懷孕本身具保護效果，所以在懷孕期停用此類治療藥物通常不會產生問題。一般會建議想要懷孕的女性暫停服用此類治療藥物，而這段期間可能很長，也讓女性面臨再度發病的風險。此外，哺乳期也很麻煩，更別提產後3個月的發病風險又會增加。此類藥物的製造商都有pregnancy registries；且越來越多病例指出，在第一妊娠期使用這些藥物不會有任何明顯的危險跡象。有些中心會在生產時對孕婦施打高劑量的IVIG，也有少數研究指出，如此可能可以抑制疾病復發風險。不過，最近一項採樣良好的研究卻顯示，高劑量IVIG對於MS復發率沒有任何影響。因此，是否在產後使用這些藥物就變得相當令人存疑。在多數案例中，產後的女性患者不是選擇親自哺乳（並因停藥使得復發機率增加），就是選擇停止哺乳、重啟治療。
現在有越來越多有效的MS治療方式，它們能成功降低55-80%的復發率。Natalizumba (Tysabry)，一種針對VLA-4的單株抗體，會阻擋促炎細胞進入中樞神經系統。此類治療的主要考量在於JC病毒可能會伺機引起progressive multifocal encephalopathy（PML）。採用此類療法的患者中，每千人中就有一人會出現此一併發症，而那些曾服用免疫抑制劑患者的風險又來得更高。前述推論也適用於懷孕期和哺乳期的患者。不過，目前尚無資料顯示，在第一妊娠期間服用此類藥物，會出現相同的危險跡象。
已上市的Gilenya為一種瞄準SP1 receptor的口服低分子量藥物。此藥物會阻礙淋巴細胞運輸，而此類運輸被視為是MS中的主要活動模式。此類receptor會出現在許多細胞類型上。因為在動物實驗中發現致畸效果(teratogenic effects)，所以禁止在即將懷孕前或懷孕期間服用此藥。
可以預期的是，新藥很快就會出現過剩現象，而我們也都需要針對這些新藥與生殖力的關係進行個別評估。
[1] 原文：The risk that the child of a parent with MS will get MS is in the order of 2% compared to around 0.2 per million in high risk countries. This translates into an approximately ten-fold increased risk. 數字增幅不對？