Pharmaceutical Drugs
藥品
藥品處置及成效之性別差異
Drug Disposition and Effect
Amy C. Mattison Fayea˙Donald R. Mattisonb,c
aArnold School of Public Health, University of South Carolina, Columbia, S.C.,
bDivision of Epidemiology, Statistics and Prevention Research, Eunice Kennedy Shriver Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Md., USA, and cRisk Sciences International, Ottawa, Ont., Canada (473-479)
個人化醫療需要認識以下知識因素：疾病感受性（disease susceptibility）、疾病過程（disease progression）以及能降低「不良藥物反應」（以下簡稱ADR）之有效治療等。令人驚訝的是，臨床治療研究中很少關注性別所造成的影響。性別造成的生物因素會影響藥物代謝動力學和藥物藥效學。我們應在藥物劑量和施用計畫中，反映出藥物代謝動力學和藥物藥效學中的性別差異，同樣也應在「想要達成之藥物反應」（以下簡稱DDRs）和ADRs指導中，反映出藥物代謝動力學和藥物藥效學中的性別差異。不幸的是，藥品標籤上很少列出關於性別差異的資訊。本文將檢視藥物代謝動力學和藥物藥效學中的性別差異，並特別關注ADRs。
個人化醫療的核心在於了解疾病感受性、疾病過程及治療成功率等個別影響因素。本書其他章節已探討了性別對疾病的重要性，本文將檢視性別對「臨床藥理學」和「藥品處置及成效」等影響，並將特別關注DDRs和ADRs中之性別差異。
受性別影響的生物因素會影響個人的藥品處置及其DDRs和ADRs。雖然有例外，但多數藥品未針對女性做出充分評估，導致藥理學上的不幸遭遇（包含ADRs和不適當治療）。近期分析證實了許多先前的觀察，意即我們更常在女性身上見到ADRs現象，其中57%出現在住院病患身上，61%出現在門診病患身上。
臨床藥理學中的性別差異
男性和女性在尺寸、體態、賀爾蒙、生理特徵、新陳代謝、身體組成上有所不同，這也影響了藥物代謝動力學、藥物藥效學、DDRs和ADRs。就某些藥品來說，根據體重施予藥物劑量能彌補藥物代謝動力學和藥物藥效學中的性別差異，並進一步防止ADRs，但令人驚訝的是，這類資訊很少出現在藥品標籤上。此外，兩性在結構和生理上的差異並無法完全解釋臨床療法中觀察到的差異。簡單說，除非我們能根據性別發展出有效的臨床療法，不然我們終將無法實踐個人化醫療的夢想。
藥物代謝動力學簡述了這樣一個過程：意即藥物進入身體直達預定目標，並在人體將之排泄出來以前產生DDRs和ADRs。這過程包含了吸收（藥物如何進入身體和循環系統）、散布（藥物和其代謝物如何從血管散布到器官、組織、細胞，並在這些地點產生DDRs和ADRs）、新陳代謝（藥物如何被身體內的酵素所驅動）及最後的消除（身體如何排除藥物）。在吸收及散布過程中，藥物濃度會增加，最終達到最高濃度（Cmax）。達到最高濃度（Cmax）後，藥物濃度會開始下降，也就是新陳代謝和消除的過程。藥物濃度時間表能幫助我們了解藥物在身體內發揮作用的期間。舉例來說，人體內的抗生素通常需要超過一定最小濃度，才能抑制細菌生長，同時避免抗藥性出現。
吸收
吸收過程會將藥物從施打地點（口腔、皮膚、肺部、肌肉內）轉移至身體各部位及循環系統內。吸收率和範圍（又叫作生體利用率）取決於藥物的化學成分、藥物劑型、特定個體或病人等因素。藥物成分包含了脂/水溶性、電離性、結合循環蛋白（白蛋白a-1-acid glycoprotein）、運輸蛋白的有無（此將可攜帶藥物穿越薄膜）等。藥物劑型特質包含了在腸中的分解率、在腸中那些地方會產生分解、賦形劑的出現和其他。腸子、皮膚或其他（介於施打處和血液之間）組織的藥物代謝可能會影響傳輸到血液中的東西。此外，運輸蛋白及其出自腸壁何處等都會影響吸收。藥物吸收會發生在腸胃道不同地方，且腸道轉換次數(gut transit times)、脂溶性、pH值、電離性、分子重量等都會影響藥物吸收率。男性的腸道蠕動越頻繁，轉換次數也就越短暫而快速（44.8 vs. 91.7 h）。男性和女性在胃液上也有所不同，男性的胃液比女性來得酸（pH─1.92 vs. 2.59），且男性也比女性擁有較高的基本和最大胃液/酸分泌量。
性別造成的藥物吸收差異包括了rifampicin（女性更能有效率地吸收此藥）、benzylamine（接續的透皮吸收，女性分泌量為男性3倍多）、i.m. cephradine（女性擁有較慢的吸收率和較低的生體利用率）。鈣離子阻斷劑(verapamil)清除率及其血漿濃度的性別差異，被認為是因為女性呈現出較低的腸道P-glycoprotein。在靜脈注射劑量上，女性比男性擁有更快速的清除率。不過，女性擁有較高的攝入生體利用率（ingestion bioavailability），同時也擁有明顯較低的口服清除率（oral clearance）。
Table 1. Biological factors which may result in sex differences in ADRs
| Clinical factors | Physiological and molecular factors | |
| Pharmacokinetic | Dosing inappropriate in women; the dose used is either inadequate or larger than needed for the therapeutic goal | Volume of distribution is smaller for water soluble drugs, larger for lipid soluble drugs in women
Sex differences in protein binding produces differences in free fraction of drug Sex differences in transport proteins and phase 1 and phase 2 metabolism will produce sex differences in clearance and metabolites |
| Drug-drug interactions | Women take more medications, e.g. healthy women of reproductive age frequently use oral contraceptives | Drug-induced alterations in disposition or response; pharmacokinetics, pharmacodynamics |
| Pharmacodynamic | Women are more sensitive which may influence effectiveness and toxicity | Sex differences in therapeutic and off-therapeutic targets; receptor number, receptor binding, signal transduction pathways following receptor binding |
散布
散布過程：意指藥物從施打/吸收/代謝處，移轉至身體內的組織或器官，並發揮效用。影響散布過程的因素包含了血流量、結合循環蛋白（白蛋白a-1-acid glycoprotein）、不同組織之結合親和力。性別影響了前述所有因素。儘管我們想知道藥物產生DDRs和ADRs時的濃度，但這通常不太可能。因此，作為替代方案的辦法就是，以血液中的藥物濃度作為標示。
散布量是一種虛構單位，儘管它並不真實存在，但對於我們討論藥物濃度來說，確實是很方便的方法，其也能幫助我們思考藥物劑量及劑量規劃。比方說，以一款水溶性藥物來看，平均而言，男性的身體總含水量、細胞外液、細胞內液、全血量、血漿量、紅血球量和肌肉總量，都會比女性來得高。因此，如果給予男性和女性相同劑量的水溶性藥物（未與蛋白結合），男性體內較高的總含水量會增加散布量，使男性體內的藥物濃度較女性來得低。不過，如果藥物是脂溶性的，女性體內較高的總脂肪量會增加散布量，進而降低其體內的藥物濃度。
新陳代謝
阻止藥物在體內發揮功效的兩個過程分別是：新陳代謝和消除。最常見的藥物消除管道就是排泄（糞便或尿液）；而在此之前，新陳代謝會在肝臟中發揮作用。為了促進藥物消除，新陳代謝會讓藥物更能溶於水。新陳代謝會將藥物帶進肝臟，讓肝細胞負責代謝藥物，有的是透過擴散作用，有的則是透過運輸蛋白。藥物進入肝細胞後，會經由以下酵素步驟進行新陳代謝，這些步驟通常又能分成兩階段：階段1，將藥物與氧或其他相似原子相互結合；階段2，將藥物與較大的極性分子（polar molecule）做結合，以便讓藥物能經由尿液/膽汁排出體外。性別造成的新陳代謝差異可見於alprazolam、midazolam、nifedipine和triazolam等藥物中。
消除
在肝臟內的新陳代謝後，消除主要是透過糞便或尿液來進行。在肝臟中，藥物代謝物會隨著膽汁進入腸子；在腎臟中，人體則會透過腎小球過濾或排泄來將藥物代謝物轉移至尿液中。
藥物藥效學
藥物藥效動力學描述，藥物如何透過與特定或非特定目標之互動來在身體內發揮功效。所有藥物都有多重性目標，有些會產生有益的成效（如DDRs），有些則會產生有害的成效（如ADRs）。不論是有益或有害的成效，通常都會與藥物濃度呈現出暴露反應關係（exposure-response relationship）：意即只要藥物濃度增加，反應效果也會增強（不過，有時候也會出現非關劑量或治療期長短之個體不良反應）。
ADRs中的性別差異
ADRs是藥物藥效學中的某種獨特形式：經過藥物標準劑量治療後，出現不想要或不經意的有害效果；而此現象除了較常出現在女性身上，更在女性死亡排行榜中高居第四到第六名。ADRs不只更好見於女性，其也往往形成更嚴重的本體，導致更多的發病及死亡。在使用歷史悠久的藥物時（即便是已有大量臨床使用經驗的digoxin，此藥物的使用歷史已超過200年），女性也較男性能承受更高的毒性和住院風險。荷蘭一份研究報告採用了全國登錄系統來記錄病患住院情形，該報告發現在2001-2004年digoxin的急性中毒入院率為0.04%，而女性所承受的中毒風險又較男性高了1.4倍。儘管在digoxin急性中毒入院率上，所有年齡層的女性都較男性來得高，但這現象更常見於年長女性（特別是超過40歲的女性）。這可能是因為運輸蛋白P-glycoprotein在呈現或功用上的性別差異，或是因為P-glycoprotein中的藥物交互作用（drug-drug interactions at P-glycoprotein）。有鑑於前述藥物代謝動力學的差異，女性很可能往往服用了過多的劑量，造成她們身上出現較高的未結合形式之藥物濃度且持續時間較長。此外，女性可能也更為敏感，她們對於游離型藥物濃度起反應的範圍也可能更為廣泛。另外一種解釋是說，女性較男性更常接受藥物治療（包含口服避孕藥），因而增加了藥物反應不良事件的機率。然而若想預防ADRs，首先必須了解男性和女性在藥物治療上的差異反應。
結論
男性和女性在許多面向都不相同，而這些面向又會影響藥物代謝動力學和藥物藥效學，這也讓女性較男性更常承受醫療失敗和ADRs。若要最小化治療上的不幸遭遇，外科醫師必須針對女性治療制定明確目標，像是最佳化藥物治療使用、提升治療成效、最小化治療失敗率/不良反應事件/中毒情況。我們需要了解兩性對藥物的差異反應、身體對藥物做了哪些事情（也就是藥物代謝動力學）、藥物對身體做了哪些事情（也就是藥物藥效學），如此一來才能達到安全且有效的臨床治療。