Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 466-472
Pharmaceutical Drugs
藥品
臨床藥物測驗中的女性：美國食品藥物管理局之政策及實行細則更新
Women in Clinical Drug Trials: United States Food and Drug Administration Update on Policies and Practices
Ammeta Parek
Center for Drug Evaluation and Research, United States Food and Drug Administration, Silver Spring, Md., USA
今日眾所皆知的是，為了從醫療產品中產生最大效益，我們應該仔細評估次群體會對醫療產品產生哪些差異反應；另外，我們也體認到，「一體適用」在藥品管理來說已是過時觀念。目前，這些觀念已整合到美國食品藥物管理局（以下簡稱FDA）所發布的藥品研發、規範性評論和認可典範中，並成為個人化醫療的核心基礎。因為越來越多證據顯示，影響藥品暴露與反應的因素會在結果上有所差異，所以此類因素（舉凡病患年齡、性別、種族及基因組成等）也越來越獲重視；科學檢驗員也會定期在臨床研究中，檢視這些人口學上的特徵。本章探討女性參與臨床藥物測驗的歷史背景，以及FDA（治療反應中之性別差異）的政策及實行細則的演變。本文已在2010年10月瑞典斯德哥爾摩舉辦的性別醫療研討會中進行初步討論。
歷史：臨床試驗中的女性
FDA的宗旨在於保障公眾衛生、確保用藥安全、把關食品化妝品及放射性物品之安全性、並對菸草產品進行控管。同時，FDA也負責確保臨床試驗中的受試者安全。在1960-1970年代，懷孕婦女因為暴露在藥物沙利度胺（thalidomide）下，導致許多胎兒四肢發展不全；使用人造求偶素（diethylstilbesterol）的懷孕婦女，她們生下的女兒多數罹患罕見陰道腺癌（rare adenocarcinoma of the vagina）。這類不良反應也讓往後女性參與臨床試驗獲得更謹慎的對待。
在1997年頒布的「藥品臨床評估之普遍性考量」（General Considerations for Clinical Evaluation of Drugs）準則中，可以看出FDA保護脆弱族群免於藥品發展危害的決心。此準則呼籲，應避免讓可能懷孕的女性（以下簡稱WCBP）暴露在非必要的藥品之中；同時也建議，應排除WCBP族群參與早期劑量範圍研究，如此方能保護胎兒遠離意外的藥物暴露傷害。不過此準則也指出，只要動物生殖及畸形學研究能給出令人滿意的安全資訊，且早期臨床試驗也能大量佐證其效力及安全性，我們還是可以進一步將WCBP族群納入有關研究。儘管如此，多數人仍將此準則誤解為，禁止所有女性參與臨床試驗，這也導致了女性在臨床試驗中樣本數過少。
排除政策之再思
1980年代初期，排除WCBP族群參與早期階段臨床研究一事，在道德上遭到空前挑戰。健康倡議人士認為，這麼做違反了「知情同意」（informed consent）原則如下：(1)女性決定參與臨床試驗的自主權，(2)女性對其胎兒所能承受之風險與利益的判斷能力，(3)女性對性別醫療差異之貢獻，(4)社會大眾了解藥品在女性身上產生哪些作用等情況。此外，1980年代中期，公眾健康服務研討會更強調，我們需要對影響女性健康的疾病（例如乳癌、肺癌、心臟病及生殖系統疾病）有初步的了解與認識。值得注意的是，美國女性跟男性一樣，都會死於心臟病、癌症和中風，但是在這些疾病領域中，女性尚未獲得充足的研究。根據調查，在聯邦基金贊助的醫療研究中，女性總是遭排除在外。不論是發展快速的AIDS疾病，或是新研發之抗病毒藥物治療，還是癌症治療的快速發展都凸顯了一點：如果只有少數女性能參與臨床研究（或是被完全排除在外），她們獲得新藥物治療的機會很可能會受到阻礙。
證據在哪？
藥品暴露或反應的差異會導致治療結果中的性別差異。儘管男性和女性之間的暴露差異，經常被歸因為兩性之間的體重有所不同，但多數藥品在配給時通常不會以mg/kg為單位，反而會讓所有成人病患服用單一固定劑量，這就很可能導致女性服用了較高的劑量。當藥品發展中出現次群體的藥物暴露差異時，這也意味著我們應評估、調整藥物劑量，如此方能獲得最佳化的安全和效力。尤其如果此類評估被認為是具臨床意義的，我們很自然地就會將其納入藥品標籤中。
對男性和女性來說，具有暴露差異或藥物代謝動力學差異的藥品，包含了卓芙蘭（Zofran/ondansetron）和津普速（Zyprexa/olanzapine）。根據安全、效力、藥物代謝動力學測量兩性的反應差異，目前已報告有兩性反應差異的藥物有抗心律不整藥物（如d-sotalol 和quinidine）與噻唑烷二酮類（thiazolidinedione class）的抗糖尿病藥物（如rosiglitazone和pioglitazone）。僅將這些例子簡述如下。
範例1：在男性和女性身上，卓芙蘭（Zofran/ondansetron）會產生明顯的藥物代謝動力學差異，此藥物可避免化療或術後所產生的噁心和嘔吐。相較於男性，女性擁有的最高藥物血漿濃度（peak drug plasma concentration）和較低口服清除率（lower oral clearance）是1.5─2倍。同樣地，年長病患和輕中度肝病患者也擁有較低的口服清除率。在這些差異暴露族群中，根據其可比較的安全性和效力，我們不建議在藥品標籤上針對這些族群做出劑量調整。
範例2：津普速（ Zyprexa，olanzapine）的標籤建議：對於可能承受較高暴露的病患應給予較低劑量。Olanzapine是一種非典型抗精神病藥物，適合治療精神分裂症和躁鬱症。對於精神分裂症患者，起始劑量為每天5-10毫克，目標是在幾天內達成每天服用10毫克。由於治療（劑量或暴露）相關等不良事件，針對特定族群（如血漿濃度較高者）建議給予較低劑量。研究指出，女性及年長者（大於65歲者）擁有較高血漿濃度。吸菸引發之cytochrome P450新陳代謝會導致較低的藥物濃度。雖然上述每一因素可能都無法支持劑量調整的決定，但（包含了年齡、吸菸狀態、病患性別的）綜合因素則很可能會在藥物代謝動力學中，使某些族群產生極大的差異，並讓此類族群在較高暴露中時遭受更多的不良反應。針對擁有前述綜合因素的病患（如65歲以上之不抽菸女性患者），Olanzapine標籤所建議之較低起始劑量為每日5毫克，因為這些病患較易呈現出較高的血漿濃度。
範例3：Torsade de pointes (TdP) 是一種可能致命的多型性心室心律不整（polymorphic ventricular tachycardia），且其與QT間期延長（QTc interval prolongation）相關。女性被認為擁有較長的基線QT間期（baseline QTc），她們也更可能因為藥物引發TdP。抗心律不整藥物（如d-sotalol 和quinidine）會增加女性罹患TdP的風險。給予男性和女性同樣劑量的抗心律不整藥物（如d-sotalol），結果發現女性身上顯現出更多的QT間期延長現象，也導致女性擁有更高的基線QT間期值（baseline QTc values）。相較於擁有相同血漿濃度的男性，quinidine會讓女性出現較多的QTc interval prolongation現象。試圖了解女性為何對QT間期延長及TdP更為敏感時，我們發現了一項事實：在青春期前，男性和女性擁有相同的基線QT間期（baseline QTc）。在青春期時，睪丸酮透過縮短baseline QTc，在男性身上展現保護作用，而女性的baseline QTc則維持不變。女性擁有較長的baseline QTc解釋了為何女性較易罹患心律不整及TdP。
範例4：跟男性相比，長期使用降血糖藥物（如rosiglitazone和pioglitazone）的女性擁有較高的骨折風險。在隨機取樣的第二型糖尿病患臨床試驗中，比較rosiglitazone、metformin、glyburide三者的效力及安全性，對病人施以滴定法至每日最高有效劑量，並分別施打glyburide長達3.3年、rosiglitazone和metformin長達4年。相較於metformin和glyburide，rosiglitazone被認為會讓女性承受2倍的骨折風險，但對男性卻無此影響。大部分骨折好發於上手臂、手腳，而這些並非骨質疏鬆性骨折的好發處。Pioglitazone也被認為會造成女性較高的非脊椎性骨折的藥物。在雙盲隨機取樣之糖尿病患控制試驗中（共計19位受試者服用pioglitazone），跟對照組相比（其參與者接受安慰劑或其他糖尿病藥物如metformin或sulfonylurea），服用pioglitazone的女性承受較高的骨折風險。此試驗之治療期為16週到3.5年不等。在女性參與者中，2.6%服用pioglitazone的女性發生了骨折，對照組中的女性則只有1.7%發生了骨折。至於男性方面，骨折風險沒有明顯增加的趨勢。
上述範例都是性別差異在臨床上的顯見證據，這也進一步凸顯了兩性差異之於藥物發展的重要性。
美國FDA政策及實行細則
1960年代的沙利度胺（thalidomide）事件促進了1962年《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（Food, Drug, and Cosmetics Act of 1962）之Kefauver-Harris修訂法案，除了先前關於藥品安全性之要求，該次修訂更要求藥品製造商須在藥品上標示其效力。沙利度胺（thalidomide）事件也催化了規範性回顧和藥品認可的新方向，引進（人類服用前的）動物測試、試驗用新藥研發（IND）階段、受試者保護、以及在臨床控制試驗中採用知情同意原則等。同時也針對次族群（如年齡、種族、性別）的臨床結果差異，引進了新規範和準則。
在1993年頒布的《藥物臨床評估之性別差異研究與評估》（Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs）準則中，FDA撤銷了先前將WCBP族群排除於早期劑量範圍研究之外的建議。在1998年，FDA透過IND修訂案和新藥應用規範，強化了依年齡、種族、性別通報臨床資料的規範性要求。這些規範要求新藥應用必須包含以下資訊：臨床試驗參與以及根據年紀、性別和種族等次群體所做出之安全與效力分析；也要求IND年度報告按照年齡、性別、種族，將參與臨床試驗之受試者數量繪製成圖表。如果女性或男性主要因為生殖潛能（reproductive potential）而被排除在外，2000年頒布之《臨床中止法規修訂案》（Amendment to Clinical Hold Regulations）允許FDA中止IND研究（此研究關於危及生命之疾病治療）。
準則與規範被用來因應許多次族群（包含女性）的藥物代謝動力學和藥效動力學，也被用來因應在藥品標籤上顯示資訊。在2006年，FDA修訂了處方藥的內容/格式及生物藥品標籤等要求，讓醫療照護從業人員能更輕易地接觸、閱讀及使用標籤上的資訊，進而提升處方藥之安全及效力，降低可預測之醫療錯誤（像是誤讀或藥品資訊錯誤應用）所產生的不良反應。FDA發布關於如何落實新標籤需求及特定準則的文件，同時也頒布了如何針對標籤選定段落。比方說，此準則文件明訂「警告」（Warnings）和「注意」（Precautions）段落須包含不良反應風險因素的討論，像是年齡、性別、種族、併發症、劑量、使用期間和同時服用之藥物等。「禁忌症」（Contraindications）段落應該列明可能導致禁忌症的風險因素，像是年齡、性別、種族、遺傳脆弱（genetic vulnerability）等。藥品標籤中的「不良反應」（Adverse Reactions）段落應包含臨床重要資訊（顯見差異與缺乏顯見差異）之不良反應的評論。在「劑量與服用」（Dosage and Administration）標題底下的資訊，應簡短說明建議的服用劑量、起始劑量、劑量範圍、次族群間的明顯差異、監督建議以及其他臨床上顯然重要的藥理學資訊。
展望：我們辦到了嗎？
每個人都可能這麼以為：過去30-40年以來，我們已經進展到替女性健康把關的最佳境界。不過隨著藥品研發、規範性回顧和新藥核准過程不斷推陳出新，藥品生命週期的後市場時期也不斷替罕見事件（rare event）提供可貴的真實資料，而這些罕見事件可能潛伏期很長，或是來自藥品研發時未曾研究過的併發症、共存醫療和多元人口統計資料。從這些事件中，我們發現，新的問題不斷湧現，不只針對女性，也針對其他的病患次群體，進而替反應差異樹立了新的執行方向。克服罕見事件的兩難挑戰不只反映在市場前期階段、個體反應差異、個別患者最佳化治療、早期疾病預防上，且罕見疾病的複雜程度也遠遠超出單一機構的能力所及範圍。若想克服這些挑戰，將需要所有公眾衛生利害關係人之共同參與。產官學和跨國政府機構的合作將能促進科學知識與規範性應用的分享。FDA已大幅利用此合作性夥伴關係，來促進對藥品表現及（針對既有資訊庫之）創新工具的了解。這些方法將讓既有科學知識庫在個別機構中發揮加成作用，協助各機構處理重要的公眾衛生議題（像是病人次群體之治療需求及結果），也成為發展個人化治療的重要基石。