Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 273-282
代謝疾病
第二型糖尿病
Type 2 Diabetes
Parinya Chamnana,b．Ronald C.W. Mab．Juliana C.N. Chanb
aMRC Epidemiology Unit, Institute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, University of Cambridge, Cambridge, UK; bDepartment of Medicine and Therapeutics, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China
摘要
糖尿病盛行率沒有明確的證據顯示男女間的差異，儘管報導指出，在不同的國家和種族族群之間，男性與女性糖尿病盛行率有極大的差異。糖尿病不同定義的方式可能是解釋疾病盛行率之性差異不一致性的一個因素。然而，根據美國糖尿病協會(ADA)和世界衛生組織(WHO)採納的不同臨界值(分別是空腹血糖(fasting plasma glucose)5.6到<7.0毫莫爾/每公升(mmol/l)和6.1到<7.0毫莫爾/每公升(mmol/l))，空腹血糖異常(impaired fasting glucose)的性別差異則可能被特別表示出來。近來，糖化血紅素(HbA1c)被納入診斷糖尿病的標準，可能會使此議題進一步複雜化，這是因為相較於其他兩種測試，糖化血紅素能鑑定出不同群體患有糖尿病的男性和女性。糖尿病是心血管疾病的重要危險因子，而女性被認為比男性有更強的糖尿病和心血管疾病的關聯性。最近的綜合分析(meta-analysis)顯示，女性因糖尿病罹患致死性冠狀動脈心臟病的相對風險幾乎是高出男性50%。事實上，病例對照研究顯示，因糖尿病相關的冠狀動脈心臟病致死的風險，女性較男性高出許多。這是超過15000急性心肌梗塞病例的大量病例對照研究的發現(INTERHEART)。一個只有女性會有的特別形式糖尿病，稱為妊娠糖尿病，也是未來心血管疾病的危險因子。 Copyright ©2012 S. Karger AG, Basel
第二型糖尿病〈亦稱糖尿病〉是全世界公共衛生普遍堪憂的疾病。糖尿病盛行率的上升和人口老化、文化社會改變、都市化、飲食改變、體能活動不足、診斷標準的改變、治療方式的改進、和肥胖趨勢的增加有關。糖尿病的盛行率依不同族群和種族背景而呈現相當大的差異。雖然糖尿病盛行率隨年齡增加而上升，但年輕患病者的數目有增加趨勢，這可能會導致較長的疾病期及併發症風險增加，以及對生殖健康有潛在的影響。
沒有明確的證據顯示糖尿病盛行率在男女間的差異，儘管報導指出，在不同的國家和種族族群之間，男性與女性糖尿病盛行比率有極大的差異。糖尿病的不同診斷方式是疾病盛行率之性差異不一致性的一個因素。雖然美國糖尿病協會(ADA)和世界衛生組織(WHO)採用相同診斷糖尿病的臨界值，兩者對診斷方式的建議不同。ADA建議使用空腹血糖(FPG)，而非餐後兩小時血糖，為較佳的診斷糖尿病標準，因為這對病人來說較方便、花費的時間和金錢較少，且重複實驗的再現性較為顯著。然而，WHO強調，需給予空腹血糖異常的病人口腔葡萄糖耐受性測試(OGTT)，來排除糖尿病的存在，否則糖尿病易被錯過診斷，因此口腔葡萄糖耐受性測試該為最佳診斷方法。不同的診斷方式會有辨識糖尿病與葡萄糖耐受性異常的男性與女性的差異。這代表，若使用餐後血糖作為診斷方法，女性葡萄糖耐受性異常與糖尿病的盛行率比男性高，而若只使用空腹血糖來診斷，則男性的比率較高。對於空腹血糖異常診斷，兩者採用的臨界值不同，因此其性別差異可能會被強調。近來，糖化血紅素(HbA1C)被納入診斷糖尿病的標準，可能會進一步複雜化這個議題。
性別相關糖尿病風險因子
表格2為糖尿病可改善與不可改善的危險因子。糖尿病是受到基因和環境因子的相互作用而導致。這些因子和得病的關聯有男女性的差異。有證據顯示，在有糖尿病史的家庭中，女性有較高的得病風險。
肥胖會增加糖尿病得病風險，特別是中央型肥胖(central obesity)。一些多變量風險評估的研究顯示，中央型肥胖對男行而言是較大的糖尿病風險因子。然而，女性較男性有久坐和少活動的生活形態，但生活型態影響糖尿病風險的性別差異還未清楚。
| 表格2. 可改善與不可改善的糖尿病危險因子 | |
| 可改善的危險因子 | 不可改善的危險因子 |
| 過重和肥胖(中央和久坐的生活型態) | 年齡 |
| 不良飲食/飲食因子 | 男性性別 |
| 抽菸 | 種族根源 |
| 不良子宮環境 | 糖尿病家族史 |
| 高血壓/降血壓藥物的服用 | 妊娠糖尿病病史 |
| 血清膽固醇升高 | |
| 三酸甘油酯升高 | |
| 先前鑑定為葡萄糖不耐受症 | |
糖尿病微血管併發症的性別差異
糖尿病是心血管疾病的重要危險因子，患病者心血管疾病的風險增加了兩倍。雖然男性有較高罹患心血管疾病的風險，女性糖尿病與心血管疾病的關聯較強。最近一個綜合分析(meta-analysis)指出，女性因糖尿病而罹患冠心病的致死風險幾乎高於男性的50%；而合併分析(pooled estimates)則是顯示高出50%的比率。這些研究分析都是超過15000急性心肌梗塞案例的大量病例對照研究而得，顯示出糖尿病對女性有更大的心血管疾病患病與致死風險。
心血管疾病風險性別差異的解釋
對於糖尿病女性在冠心病風險上處於劣勢，有一些可能的解釋。亞太地區世代研究小組(Asia Pacific Cohort Studies Collaboration)指出，女性糖尿病患者與正常女性間主要危險因子程度的差異比男性之間還要大，這些危險因子包括：收縮壓、血清膽固醇和身體質量指數(BMI)。另外一種可能性是，兩性糖尿病的治療處理差距。比起男性，診斷有糖尿病或心血管疾病的女性即使需要較積極的治療方式，也會被施予較不積極的處置。例如：女性比起相似狀況的男性，較少會被給予阿斯匹靈、抗高血壓藥和降血脂處方，或者較少達到最佳風險因子控制。
有趣地是，在調整其他多重心血管疾病危險因子之後，糖尿病女性得冠心病的相對風險大幅地減弱。這代表著，糖尿病女性的冠心病風險是受到其他主要危險因子調節的，因此針對其他心血管危險因子的治療，如血壓和膽固醇的治療，糖尿病女性患者可能比男性患者受益更多。然而，由於男性的絕對冠心病死亡率較大，因糖尿病而得冠心病致死的男性數量，仍然被視為較同年齡女性高，極度年長者例外。
預防和未來研究的意涵
兩性在糖尿病影響心血管疾病風險的差異可能與預防的努力有關。對於糖尿病相關心血管疾病風險，女性面對了較不利的狀況，故建議目前使用的指導方針需要修改得更完善，尤其是對女性病患更密集的心血管危險因子控制。
目前有指導方針建議：對糖尿病個體其他重要心血管危險因子做出積極治療，然而卻沒有任何針對性別的建議。我們可能需要增進識別高風險的個體，例如：糖尿病與糖尿病前期患者，以及強化女性患者的治療。此外，由於男性有較大的絕對心血管疾病率，他們很有可能剝奪了預防措施的益處，因此，在資源受限健保系統中，謹慎評估絕對風險及預防成本是必要的。
為了研究糖尿病相關心血管疾病風險的性別差異，及為了在臨床上累積不同性別的預防措施試驗證明，更多未來的研究是需要的。
微血管併發症
相較於心血管疾病，糖尿病相關的腎病在性別差異的證明上較無結論。在非糖尿病的族群裡，男性有較高的罹患腎病風險，這代表女性性別受到免於腎病發展與惡化的保護，特別是停經前期的女性。然而，患有糖尿病的族群中，性別差異的資料並不清楚。從各方研究顯示，得到糖尿病腎病的風險與性別及不同族裔有關。
許多生理機制可以解釋患糖尿病的女性為何會失去免於腎病發展的保護，包括性荷爾蒙的直接影響、女性體內有較少的腎絲球、腎絲球血液動力學對應壓力的不同，以及一些生活形態的因素。
一些少數的研究案例顯示，在青春期前就患有糖尿病腎病的患者，在青春期開始後，其微白蛋白尿(microalbuminuria)會加速發展，這代表性荷爾蒙會在患有糖尿病下影響腎病的發展和惡化過程。在停經前期和更年期後期患有糖尿病女性的研究顯示，長期服用結合雌激素(conjugated estrogen)和補佳樂藥物(estradiol valerate)，和微白蛋白尿的風險增加相關。一些臨床試驗也顯示，更年期女性性荷爾蒙的施用與否會改變糖尿病腎病的病程。兩性在生理與心理的因素差異，例如：腎與腎絲球的大小、對應高血糖的腎絲球血液動力學，部分地解釋了女性保護免於糖尿病腎病的機制衰減的原因。此外，高尿酸血症與糖尿病相關慢性腎病的惡化有關；高胰島素血症則是和腎臟中尿酸運輸的調節有關。當超過特定尿酸閾值時，女性在尿酸含量與腎病風險之間的關聯性較男性大。
在治療和預後上的性別差異
相較於男性，糖尿病女性患者會接受較不積極治療方式及預後處理。由於女性有時呈現出較不良的心血管疾病概況，且更可能有急性冠狀動脈綜合症(acute coronary syndrome)非典型的呈現，使得診斷、及時治療與血管重新灌流(revascularization)更為困難。
許多例子皆可說明女性接受了較不積極的治療方式且較少達到最佳治療目標。例如，許多國家中的女性較少被處方給予阿斯匹靈、β受體阻滯藥(β-blocker)、及降脂治療；患有糖尿病女性比起男性較少達到血糖、血壓及低密度膽固醇的建議治療目標；在評估糖尿病一級與二級預防的治療指引遵從度的研究上，發現預先存有心血管疾病的女性的治療指引遵從度低許多；最近研究顯示可能患有冠狀心臟病的女性較少經歷診斷與治療性的心臟介入性治療。
很少證據顯示，預防性介入性治療對男性與女性糖尿病患者有不同的效果。施德丁(statin)在兩性主要心血管疾病的預防效益沒有不同；集中的血糖控制會減低微血管併發症與主要心血管疾病，其也對兩性的效益沒有不同；阿斯匹靈雖對減少主要心血管疾病沒有關聯，但可減少男性糖尿病罹患心肌梗塞的風險，並減少女性糖尿病患者中風的風險。美國心臟協會的治療指引建議，無須評估絕對心血管疾病風險，患有糖尿病的女性應被視為心血管疾病高危險族群，且接受密集的多重風險因子控制，與對男性的治療指引建議沒有不同。
糖尿病病人的其他病症
除了微血管與大血管的糖尿病併發症之外，還有許多和糖尿病相關聯的病症，包括認知障礙、阿茲海默症、骨質疏鬆、憂鬱以及不同種類癌症。例如：肝癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌和乳癌的致死率受糖尿病的影響而適度增加。許多研究發現糖尿病能使前列腺癌得病風險降低，其機制尚未清楚，可能與糖尿病男性較低的睪丸素含量有關。在治療糖尿病病患時，需特別注意糖尿病與性別相關的惡性腫瘤間的關聯。
糖尿病和生殖
由於在生育期間診斷出糖尿病的病患增加，糖尿病在生殖上的影響變得越來越重要。糖尿病男性有較低的睪丸素含量，因而可能導致促性腺激素分泌不足的低性腺功能症(hypogonadotrophic hypogonadism)。此外，男糖尿病病患也可能會有勃起障礙，其與心血管代謝風險因子、內皮細胞機能失調(endothelial dysfunction)、週邊血管疾病(peripheral vascular disease)和自主神經病變(autonomic neuropathy)有關，代表有勃起功能障礙的男糖尿病病患的心血管併發症風險增加。
女糖尿病病患比起無患病者，可能有月經次數減少、次發性無月經症，以及造成生育力降低的多囊性卵巢綜合症(polycystic ovary syndrome)。此外，女糖尿病患者通常有較高的雄激素含量。女糖尿患者，特別是肥胖患者，也會增加流產、妊娠毒血症及其他懷孕病發症的風險，其併發症包含妊娠糖尿病。
妊娠糖尿病
隨著糖尿病患者人數上升，先前存在糖尿病的懷孕女性也越來越普及。因此，在初次產前，建議有臨床糖尿病風險因子的女性以糖尿病診斷標準篩檢，若測試結果不正常，便被歸為有預先存在的糖尿病。
妊娠糖尿病和巨大兒(macrosomia)、生產傷害風險的增加及新生兒病發症有關。母親的相關得病風險也會增加，包括妊娠毒血症，可能隨後會轉變為葡萄糖不耐症或產後糖尿病。
高血糖與懷孕不良結果的研究(HAPO)顯示，懷孕24到28週的母體血糖和懷孕不良結果風險的持續性關係。這些不良結果包括巨大兒、低血糖、初次剖腹產、新生兒低血糖、高胰島素血症與妊娠毒血症。
妊娠糖尿病會使胎兒暴露在子宮內高血糖的環境下，而增加後代患有肥胖、糖尿病與其他心血管不正常疾病的風險。早期診斷、治療母體遺傳糖尿病與妊娠糖尿病，能長期預防幼兒肥胖與糖尿病的發生。