Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 291-307
代謝疾病
腦下垂體與甲狀腺疾病
Pituitary and Thyroid Diseases
Sigbritt Werner
Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Karolinska University Hospital Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
摘要
在內分泌學、代謝與糖尿病中，疾病發生率、臨床體徵、症狀、疾病治療、追蹤，與疾病預測存在些微到適中的性別差異，或者不存在性別差異。在女性中，促腎上腺皮質激素瘤的發生率為接近男性的三倍，然而，生長激素瘤的發生率在兩性間相等──每年每百萬人之中有兩位男性與兩位女性被診斷出此疾病。女性性別是全世界公認的甲狀腺失調的危險因子。適當地評估男性組織或女性組織受否受睪固酮或雌激素的影響有明顯的困難。睪固酮一旦進入身體的細胞裡，會被第一型或第二型5-α還原酶(5-α reductase)占據，而成為二氧睪酮(dehydrotestosterone)──雄激素受體的生理配體。然而，在細胞裡，睪固酮有相同的機率會被氧化成為雌二醇，而變成雌激素受體α或雌激素受體β的配體。目前的對這類疾病的研究和臨床病人的照顧以細胞外的研究發現為基礎，我們猜想/提出雌激素和雄激素對此類疾病的影響，但只有細胞內的醫生知道。Copyright ©2012 S. Karger AG, Basel
在性別醫學裡，男女性間有引人注目的差異。90-96%的精神性厭食症、精神性暴食症及其他飲食失調症病人是女性。另外，近乎90%和顯著肥胖相關的良性顱內高壓病人為女性。
這兩種合成代謝的荷爾蒙──睪丸素與雌激素，在兩性身上同等重要。在健康女性的生命裡，睪丸素的含量會在0.5至3nmol/l之間；從青春期開始到死亡，健康男性睪丸素的含量會在8至40nmol/l之間。「女性」荷爾蒙雌二醇會參與兩性所有細胞的代謝調節，它在血清裡以非常低的濃度活動。在生育期的女性中，雌二醇濃度在月經剛過時最低，在健康的男性裡有相似的濃度。在老年期，男性的雌二醇濃度通常會高過停經婦女的濃度。
腦下垂體是腦血管障壁(blood-brain barrier)外部的一個腺體，其三分之二為外胚層起點(ectodermal origin)前端的葉(lobe)，三分之一組成後部的神經葉(neuronal lobe)，這可以讓下視丘在胎兒發展期坐落進蝶鞍(sella turcica)後部的位置。六個荷爾蒙的下視丘─腦下垂體─靶腺(hypothalamo-pituitary-target)器官的軸線調控了人體中所有的細胞。
下視丘與腦下垂體荷爾蒙以特有的節律分泌，其每日血清裡的濃度有巨大的變化。然而，腦下垂體疾病的診斷是由早晨少量血液取樣而得，可體松長期過量分泌的庫欣氏症除外，其是藉由蒐集24小時尿液樣本來判斷可體松濃度，然後進行類固醇抑制(dexamethasone inhibition test)測試。藉由MRI能顯現下視丘─腦下垂體區域，能進一步協助測試庫欣氏症的類型。而眼科併發症則是藉由神經─眼科偵查，判斷視力、視野缺損與眼部萎縮。
腫瘤是腦下垂體區域最常見的病理狀況，而產生催乳素的腫瘤發生最為頻繁。近於20種此類疾病會造成完全或部分的垂體功能減退症(hypopituitarism)。
有四種方式能診斷腦下垂體疾病：(a)因為大腫瘤產生頭痛和視覺障礙的局部病徵；(b)以肉眼判斷病人的肢端肥大症、甲狀腺功能障礙與庫欣氏症；因視覺障礙產生的車禍意外發現；或透過鼻竇的X光照射發現蝶鞍的增大意外發現；(c)透過腦下垂體荷爾蒙的過量分泌；(d)透過腦下垂體荷爾蒙分泌不足發現。
高泌乳素血症
泌乳素(prolactin, PRL)在血液中的含量有著性別差異。健康女性在生育年齡的正常泌乳素含量會高至25μg/l，然而小孩、男性與停經女性的含量很少超過18μg/l。在懷疑患有泌乳素瘤之前，高泌乳素血症的許多病因應該被排除掉，舉例來說：甲狀腺功能減退症、腎臟與肝臟衰竭。即使是長期不明顯的高泌乳素血症，不論它的病因為何，在兩性中都會造成臨床上的病徵。
若高泌乳素血症是無症狀的，巨大泌乳激素(macroprolactin)應該被排除在外：造成高泌乳素血症、不干擾性線軸(gonadal axis)的二聚體─多聚體PRL分子，會被降解成單體，此時若巨大泌乳激素造成錯誤的PRL含量上升，血清會顯示正常的單體PRL含量，而造成錯誤判斷。
患有泌乳素瘤的病人在血清中的PRL含量與腫瘤體積之間有著微弱的相互關係。不論腫瘤的體積、侵襲力和生理活性，初級的治療皆是以口服多巴胺作用劑(dopamine agonist)為主。過乳降錠(cabergoline)在使PRL回復正常與降低腫瘤體積上，比起伯汀(bromocriptine)有較少的副作用。有些泌乳素瘤上會有多巴胺接受器，使得藥物治療沒有反應，此時，次級的替代方式通常為手術。在治療惡性泌乳素瘤方面，帝盟多(temozolomide)在一些報告裡有不錯的成果。
前三十年PRL分析的報告顯示，女性在泌乳素瘤盛行率顯著，而近十年來，當男性認知到良性腦下垂體瘤造成的性慾降低等臨床上症狀可用口服治療恢復時，女性泌乳素瘤盛行率優勢也下降了。現今，家庭醫師、泌尿科醫師以及產科醫師能藉由泌乳素瘤而早期診斷出高泌乳素血症。另外，近十年來，類胰島素生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)被廣泛地用在排除生長激素分泌過量為可能存在的泌乳素瘤的構成要素。在巨泌乳素瘤的性別差異顯示，男性腫瘤會有較大的體積、更多視野缺陷以及更多細胞增殖，而有較差的手術成果。
生長激素
生理
生長激素在臨床上有合成代謝、建立蛋白質、保水力與刺激脂肪分解的效用。由於脂肪分解不需要適量的營養供給作用，在飢餓時，生長激素上升，成為脂肪分解的重要刺激物，使得脂肪成為能使用的營養。身體裡所有的細胞都有生長激素與IGF-1的接收器。兩性在成年早期有最大量生長激素生成， 成年過後至死亡生長激素以線性下降。下視丘刺激分泌生長激素的荷爾蒙(GH-releasing hormone, GHRH)會造成血清中生長激素高峰，而下視丘生長激素抑制因子則會造成生長激素在血清中含量降至最低點。血液循環中的IGF-1是每一時間單位生長激素製造的長期標誌。健康的女性會製造健康的男性三倍以上的生長激素，但兩性在血清中的IGF-1維持在相似的濃度。這被解釋為，由於女性有較高的雌二醇濃度，因此對於生長激素較不敏感，所以會藉由製造更多的生長激素來解決這樣的問題。女性在生長激素波動之間比男性有較高的基礎水平，且每一時間單位有區間較寬的波動。上升的IGF-1是生長激素過量分泌的巨人症與肢端肥大症的指標，然而低含量IGF-1無法明顯判斷生長激素分泌不足的病徵，需要以胰島素引起的低血糖測試(insulin-induced hypoglycemic test, ITT)才能判斷。在治療生長激素不足時，男性需要較少的生長激素使IGF-1含量正常化，但也造成過大的保水力，因此產生生長激素治療副作用，如：心絞痛和腫脹。
生長激素分泌過量
幾乎所有生長激素與IGF-1分泌過量都是由製造生長激素的腦下垂體瘤產生。目前對於肢端肥大症與巨人症個體的生長激素瘤的診斷，在國際間尚未取得共識。隨著IGF-1分析的發展，此類診斷可以由生長激素與IGF-1共同取樣證實。有些醫療中心會加入數小時的生長激素分析圖，用來描述腫瘤的生物活性以及分析催乳素，並排除肢端肥大症病人可能被觀察到的製造混合生長激素和催乳素腺瘤的情況。口服葡萄糖負荷(glucose load)在某些醫療中心也被作為自發性生長激素分泌過量的確認。肢端肥大症的初級治療為手術，在手術未充分實行的狀況下，則使用次級的照射治療或生長激素受體拮抗劑(GH receptor blocker)的對症治療。有肢端肥大症的女性有較男性低的IGF-1含量。在兩性幼年與成年的生長激素不足症中，致死率皆有增加的趨勢。在成年發生的生長激素不足症中，女性的致死率相較於男性顯著上升。
肢端肥大病人的生長激素與 IGF-1的反應呈現性別與年齡差異。在五十歲以下，肢端肥大女性與男性相比有較低的生長激素/IGF-1比例；五十歲以上的患病女性則和男性有相似比例。這顯示出性別差異是和年齡相關的，也強化了此一說法──較高的雌二醇含量可能是女性對生長激素不敏感的原因。
儘管男性有較大的總身體質量、淨體重、骨頭礦物質含量較多，與較少的脂肪量，男性受到肢端肥大症身體組成異常的影響較女性大。有趣的是，已治癒的男性能恢復骨頭裡生長激素同化功能，已治癒的更年期女性卻維持與疾病時相同的狀態。
非功能性腦下垂體瘤
男性的非功能性腫瘤較女性小且較不具有侵襲力，且手術有較好的結果；女性則通常有較高濃度的細胞增殖標誌，且更多視野障礙，例如：失明。此類腫瘤的性別差異與產生生長激素─催乳素-(GH-PRL-)和產生促腎上腺皮質素(ACTH)的腫瘤不同。
促腎上腺皮質激素瘤─庫欣氏症
女性患庫欣氏症的比率較男性高三到五倍，顯示女性在此疾病盛行率是顯著的。男性則是較年輕會被診斷出此疾病，且在循環系統裡有較多的尿液游離可體松(Urinary free cortisol)和促腎上腺皮質激素；此外，合成代謝狀態的病徵出現較頻繁，這些症狀如：骨質疏鬆、皮紋(striae)、肌肉病變、肌肉萎縮、低血鉀與腎結石。在男性病人裡，MRI結果多呈陰性，代表比較小的腫瘤，且後期的手術結果較女性佳。
第一型多發性內分泌腫瘤
第一型多發性內分泌腫瘤(MEN 1)是顯性染色體遺傳性疾病，會造成甲狀腺功能亢進，通常95%病人在四十歲以下被診斷出此病。此病常以胰腺瘤與腦下垂瘤的方式顯現。第一型多發性內分泌腫瘤(MEN 1)病灶的發生與診斷的性別差異是：胰腺瘤盛行率在男性中較高，然而發展中的腦下垂瘤的盛行率在女性中明顯高出許多。MEN 1基因是在染色體11q13上的腫瘤抑制基因，許多有紀錄的突變的帶因者都屬於MEN 1家族。
甲狀腺疾病
甲狀腺毒症
內生的甲狀腺素受體抗體(TSH receptor antibody)會促使正常的甲狀腺過度製造四碘甲狀腺素(thyroid hormones T4)和三碘甲狀腺素(triiodothyronine, T3)。
甲狀腺毒症的亞型疾病(subtype)的患病風險是：女性10%，男性2.4%，男女共同的風險是6.5%。在將碘放入食鹽作為補充物的國家中，多結節甲狀腺腫(multinodular goiter)較少發生，而自體免疫甲狀腺毒症(autoimmune TT)較常發生。
患有TT的男性在治療前T4和T3的含量較高，而在甲狀腺施以放射性碘的治療之後，較難維持疾病的控制。在治療自體免疫TT時伴隨的併發症─葛瑞夫茲病相關的眼病(Graves’ orbitopathy)、甲狀腺相關的眼病變(thyroid associated ophtalmopathy)、惡性眼病變(malignant ophtalmopathy)與進行性眼病變(progressive ophtalmopathy)等─較易發生在女性身上。另一研究自體免疫TT與甲狀腺相關眼病變的嚴重性報告顯示，受併發症之苦的男性比女性有更嚴重的眼病變。以下三種自體免疫TT的療法皆會引發眼眶相關的併發症：(1)口服甲狀腺素合成抑制劑。伴隨甲巰咪唑(metimazol)或丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)的施用，能防止甲狀腺對刺激性的甲狀腺素受體抗體(stimulatory TSH receptor antibody)反應；(2)口服放射性碘─放射性能摧毀甲狀腺，使刺激性的甲狀腺素受體抗體不會刺激T4和T3的製造、釋出；手術縮減甲狀腺，使抗體對腺體裡製造的甲狀腺素影響降低。在治療過程中，會透過口服T4和T3確保病人的甲狀腺機能正常。而口服β腎上腺素受體阻滯藥物(β-adrenergic receptor blocker)能快速降低突然爆發的甲狀腺亢進。
亞臨床甲狀腺機能亢進
亞臨床甲狀腺機能亢進(subclinical hyperthyroidism)，為甲促素(TSH)濃度低下、但游離T3和T4濃度正常的疾病。在大部分案例裡，亞臨床甲狀腺機能異常和結節甲狀腺腫(nondular goiter)相關。此病多於中年及老年人身上發生，且沒有性別差異相關的報告。患此病者，心房纖維顫動(atrial fibrillation)和骨質疏鬆的風險增加。一年內，50%患病者的TSH能夠回復正常，一些病人會產生TT，另一些病人則持續維持過低以致無法偵測的TSH濃度。當診斷出甲狀腺中的自主性腺腫(autonomous adrenoma)，或心臟與骨骼的問題惡化，則需要接受相關治療，例如：β-blocker、放射性碘等。若發展成大的甲狀腺腫，則需要手術治療。
甲狀腺機能不足
當T4和T3不足時，會引發甲狀腺機能不足(hypothyroidism)。另一種較少案例的狀況是，即使T4和T3的分泌量增加，但由於身體細胞對甲狀腺素不敏感，也會引發甲狀腺機能不足。甲狀腺機能不足可為先天或後天發生。在初級甲狀腺機能不足中，擾亂發生於甲狀腺內。女性發生初級甲狀腺機能不足的機率是男性的四倍。次級或稱中樞性甲狀腺機能不足(secondary or central hypothyroidism)則和甲狀腺促素釋素(簡稱甲釋素, thyrotropin-releasing hormone, TRH)或TSH分泌不足有關，沒有觀察出性別差異。初級甲狀腺機能不足和亞臨床甲狀腺機能不足患病率隨年齡增加而增加。有趣的是，當病患出現初期甲狀腺機能不足的早期跡象時，例如：體重增加、疲勞、下巴和眼周的腫脹，T3和T4濃度可能仍然正常，但TSH會增加。當初級甲狀腺不足持續發展，首先TSH濃度增加，接著T3的前驅物T4濃度下降，最後才是T3濃度下降。為了避免血清裡結合蛋白(binding protein)和其他結合分子的干擾，分析游離T3和T4是有助益的。另外，由於甲狀腺過氧化酶(thyroperoxidase)抗體對自體免疫甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis)有較高的敏感性，初級甲狀腺機能不足的血液樣本常伴隨著甲狀腺過氧化酶的分析。
初級和中樞性甲狀腺機能不足的治療
T3和T4兩種甲狀腺素皆能由人工合成取得，合成的形式分別為左旋甲狀腺素(levothyroxine)和三碘甲狀腺素(liothyronine)。通常，一天服用一次左旋甲狀腺素，但有些病人會將左旋甲狀腺素分成二到三劑服用。有些病人較喜歡從豬甲狀腺攝取同時含有T4和T3的組織。一般需要6到12月才能完全康復，但每年仍需要觀察控制。病人的TSH和T4需要在監控之下，其目標是要將TSH保持在低的正常參考值，使得T4能夠約莫位於較高正常參考值的位置。
亞臨床甲狀腺機能不足
亞臨床甲狀腺機能不足的定義為，在T4和T3濃度正常情況下，TSH濃度增加。在中國4725人的研究裡面，女性亞臨床甲狀腺機能不足和血壓收縮壓及脈搏頻率無關，男性則非如此。施以甲狀腺素(thyroxin)的病人病情有顯著的進步。在施用甲狀腺素六個月之後，會評估甲狀腺是否改進臨床上的症狀，而試驗性地用T4來治療。
研究亞臨床甲狀腺機能不足和亞臨床甲狀腺機能亢進的研究指出，亞臨床甲狀腺機能亢進通常會在一到兩年間消失，只有少數案例會發展成明顯的TT。相反地，首次注意到TSH 量增加後，亞臨床甲狀腺機能不足轉變成甲狀腺機能不足需要花上好幾年的時間。
甲狀腺癌
幾乎所有兩性皆可能產生的惡性腫瘤都是易發於男性，但甲狀腺癌卻是易發於女性。女性發生甲狀腺癌的機率是男性的2-9倍。較不具侵略性的甲狀腺癌亞型較常發生於女性，但較惡性的亞型則不見性別差異。