Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 308-316
代謝疾病
鈣代謝疾病與骨代謝失調症
Diseases of Calcium Metabolism and Bone Metabolic Disorders
Marja Thorén
Department of Molecular Medicine and Surgery, and Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
摘要
在內分泌學診療上，鈣穩態(calcium homeostasis)與骨代謝相關的疾病是常見的。其疾病盛行率在兩性中有顯著的差異，大部分是女性顯著。高鈣血症(hypercalcemia)與低鈣血症(hypocalcemia)相關失調症的其他性別層面的研究整體上是有限的。其他常見的對女性影響重大的疾病，如：副甲狀腺功能亢進症(hyperparathyroidism)、鋰誘發的高鈣血症(lithium-induced hypercalcemia)和軟骨病(osteomalacia)，會在此篇裡回顧。骨脆弱與破裂的骨質疏鬆症在世界各地增加。女性病患骨脆裂的年紀比男性早，而在臨床病程與治療上也有性別差異。另有篇幅呈現罕見疾病佩吉特氏症(Paget’s disease)，此病為男性顯著。 Copyright ©2012 S. Karger AG, Basel
鈣與副甲狀腺荷爾蒙的關係
細胞外鈣濃度對許多細胞的功能運作是重要的，且需要被維持在狹窄限制範圍內。游離鈣的濃度主要是由副甲狀腺素(parathyroid hormone, PTH)分泌負向調控，以對副甲狀腺主要細胞上的感知鈣受體(calcium-sensing receptor)反應。游離鈣濃度的減少會活化PTH的釋出與合成，而使鈣由這三種不同的機制增量：刺激腎小管裡鈣的再吸收、增加活性維生素D(calcitriol)的合成而促使腸子吸收鈣、快速從骨骼調動鈣。相反地，在鈣增加的對應中，PTH含量下降，而使這些過程慢下來。在疾病中，這樣的平衡會被干擾，而造成高或低的鈣含量。高鈣血症會在許多疾病中發現，而低鈣血症則會發生在副甲狀腺功能低下症與維生素D的缺乏。
原發性副甲狀腺機能亢進症
50%高鈣血症的病人因副甲狀腺腫與副甲狀腺增生而導致PTH大量分泌，而導致副甲狀腺機能亢進症(hyperparathyroidism, PHPT)。其全球盛行率為2%(有75%女性)，且常於女性常於絕經後診斷出此病。而臨床呈現上沒有明顯的性別差異。
PHPT在過去是嚴重許多的失調症，因腎臟中高鈣負荷量而導致骨再吸收、骨折、腎結石和腎鈣化，造成骨骼改變，也會造成嚴重神經精神症狀。現今，這些異常症狀大大地減少，雖然被視為無症狀，但疲勞、憂鬱、焦慮、專注困難常被報告出來。
腎結石、低骨密度及血清鈣濃度顯著上升的病人多以手術治療，且有不錯的效果。若需要替代的治療方式，擬鈣劑(calcimimetic cinacalcet)能夠減少血清鈣含量，但無助於改善骨頭狀況。而雙磷酸鹽(bisphosphonates)則可在不改變血清鈣濃度下增進骨密度，在女性中，雌激素有同樣的效果。
鋰誘導的高鈣血症
當較輕微的精神藥物不足以治療時，常使用鋰療法來治療此病。鋰能提升鈣─PTH關係的定位點，使三分之一使用此療法的病人血清鈣濃度提升。此病手術治療的效果較PHPT差。在臨床試驗中，擬鈣劑的治療有效減少鈣的含量。鋰療法較常見的副作用為甲狀腺功能低下與腎性尿崩症(renal diabetes insipidus)，鋰劑量的漸少能改善這些併發症。
軟骨病
軟骨病是因維生素D缺乏而使腸道鈣吸收不足的疾病，主要造成的影響是骨頭裡新形成的類股質(osteoid matrix)不能充分礦物化，而使骨骼變得虛弱，在小孩中甚至會導致畸型。軟骨病病人通常會有關節間骨痛、骨頭脆弱、近端肌肉虛弱、步態不穩，且X光片會呈現假性骨折(pseudofracture)，其生化圖會顯示低血清與尿液鈣濃度、低磷酸鹽、增加的PTH與總鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)。
維生素D3(膽鈣化醇, cholecalciderol)是由皮膚中的前驅物製造，之後在肝臟中合成維生素D3非活性態，再由腎小管中1-α羥化酶(1-α hydroxylase)合成其活性態(calcitriol)。calcitriol會增加腸道鈣與磷酸鹽的吸收，並刺激骨代謝。維生素D通常是由營養補充品提供，因為少量食物才含有足夠維生素D。維生素D3在皮膚中合成的首要條件為足夠陽光紫外線B的照射，遠離赤道的國家人民維生素D3合成可能會不足，尤其是黑皮膚者、皮膚暴露陽光不足者與老人。
軟骨病也會因腸道疾病與手術而導致腸道維生素D吸收不足產生。大部分的減肥手術是施行在女人身上。在大部分國家中，減肥手術會使用解開十二指腸的胃繞道術，而十二指腸是以calcitriol為介質的大部分鈣吸收發生之處，因此會導致次級副甲狀腺亢進症而產生軟骨病。此類病人須強制補充維生素D與鈣。在慢性腎功能不全與特定腎小管缺陷中，會發生calcitriol製造少於常人，而導致不同嚴重程度的軟骨病。嚴重的軟骨病以calcitriol或α骨化醇(α-calcidol)及鈣治療，較輕微的案例則用cholecalciferol和鈣補充品治療。
生命期的骨密度
骨骼在一生生命週期裡會不斷地改組，在生長期，骨骼有最高的密度，在20到30間會達到顛峰骨質量(peak bone mass)。在成年早期，骨頭的分解(再吸收)
與建立是相當穩定的；在中年期，再吸收會增加，而導致骨頭逐漸地衰退。女性在更年期之後幾年，會有明顯的骨頭再吸收增加而骨衰弱。女性較男性有較低骨密度，加上女性更年期後骨頭流失，這些解釋了為何女性較男性早達到易骨折的骨密度含量。
基因解釋了60%的骨密度差異，然而足夠的肢體活動與營養攝取對骨頭健康有益。
性荷爾蒙與骨的相互關係
性荷爾蒙的健全，特別是雌激素，對骨頭健康的維持很重要。男性和女性皆需要正常的雌激素以達到最佳骨密度高峰。對女性來說，懷孕時期雌激素不僅能維護骨頭，也對骨骼額外的鈣恆定有重要作用。在哺乳期，雌激素含量被抑制，骨骼中的鈣被調動用來製造母乳。通常，哺乳期的骨頭流失是可恢復的，但更年期低雌激素的骨頭流失則不能。
在男性，超過85%血液循環中的雌激素是由睪丸素外圍芳構化(peripheral aromatization)而產生。雖然男性不隨年齡增加性腺機能減退，但生體可利用的性類固醇會顯著下降。在老年男性中，雌激素比睪丸素與骨質密度(BMD)的關聯更為緊密。
骨質疏鬆症的病理、臨床表現與診斷
在女性和男性中，骨質疏鬆症皆是無症狀的骨頭疾病，是由低骨密度造成。其為骨頭微架構的惡化，而導致骨脆弱性增加，並容易遭致骨折。骨組織有兩種：一種為皮質骨(cortical bone)，構成大部分骨頭的外層，占80%人類骨頭組織；另一種為骨小樑(trabecular bone)，構成剩餘的20%。骨小樑較皮質骨代謝活躍，且較快衰弱。骨質疏鬆性骨折會發生在富有骨小樑的位置中，如：椎骨、近端肱骨(proximal humerus)與遠端橈骨(distal radius)。
雙能X線吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry)被使用於診斷與後續治療骨質疏鬆症，以測量BMD。在絕經後期女性，其測值低於健康年輕女性平均值-2.5SD者定義為骨質疏鬆，而若其測值介於-1.5和-2.5SD之間則定義為骨質缺乏症(osteopenia)。由於男性易有骨折風險的骨密度與女性相似，故建議使用女性參考值。
骨質疏鬆症大部分(61%)發生於女性，其餘39%發生於男性。然而，總骨折發生率在50歲前男性高於女性，這是因為男性較易暴露於高能量外傷(high-energy traumata)的環境中。在50歲之後，女性有較高的總骨折發生率，這歸因於老化女性更有跌倒的傾向。在75歲之後，兩性的骨折發生率(特別是髖部骨折)皆呈指數上升。髖部骨折一年後的致死率：男性為31-35%，女性為17-22%。在髖部骨折一年後，男性較女性難回到自主的生活形態。
女性在絕經後期常見的骨質疏鬆原因為性腺功能低下，相反地，男性自發性骨質疏鬆很少發生且原因多樣，原因可能為低骨密度高峰、雌激素缺乏、高鈣尿症與成骨不全症。如前面所提，骨質疏鬆症在兩性年老時皆有重大影響，其潛在的因素為維生素D缺乏、低鈣吸收率、低含量的性荷爾蒙與生長因子，也可能為內分泌疾病與藥物治療的續發性疾病。常見的誘發續發性骨質疏鬆的藥物治療包括糖皮質素(glucocorticoid)、抗癲癇藥物與肝素(heparin)。續發性的骨質疏鬆對女性較易造成傷害，因女性有較低的骨密度，但當潛在因素減少後，能被完全或部分地消除。
骨質疏鬆症的治療
骨質疏鬆治療的主要目的為預防骨折。健康的生活形態與鈣和維生素D的補充對兩性而言皆是重要的。雙磷酸鹽(bisphosphonates)能作為抗骨質再吸收劑，在兩性的治療之中皆為首要療法。在女性中，荷爾蒙替代療法與鈣穩(raloxifene)，一種選擇性的雌激素受體調和器(estrogen receptor modulator)，能作為雙磷酸鹽的替代療法。在男性中，睪丸素被用在治療性腺功能低下症，但性類固醇在骨質疏鬆的治療則較少被研究。儘管雌激素對骨頭代謝有重要影響，男性骨質疏鬆症的雌激素療法也尚未研究。然而，鈣穩在治療年老男性上，顯示出對骨頭重建有正面的影響；保骼麗(Denosumab)能提升骨頭再吸收，且減少絕經後期的骨質疏鬆骨折的風險，其相關的男性研究已在進行；補骨挺疏(strontium renelate)能抑制骨頭再吸收，且刺激絕經後期骨質疏鬆症中骨頭形成，其相關的男性研究也在進行中。PTH1-34(特立帕肽, tereparatide)能有效刺激兩性骨頭的生成。更甚者，一氧化氮能減少骨頭再生，最近研究顯示，一氧化氮釋放劑硝酸甘油(nitroglycerine)能增加絕經後期女性的BMD，若其也可減少骨折率，將會是較不昂貴的治療替代品。
骨頭的帕哲德式症
在帕哲德式症中(Paget’s Disease)，新生的骨頭缺乏正常骨板結構，因此易造成骨骼畸形、骨折、疼痛、骨關節炎及神經壓迫症狀。此病易發於男性，大部分在50歲之後被診斷出。
此病發病有基因上與環境上的因素。此病遺傳為顯性，控制蝕骨細胞表型的基因的突變已被辨識出。若有疼痛、關節處損害及神經併發症產生，則雙磷酸鹽的抗骨質再吸收劑能有效治療緩解。在活動性疾病中，血清中的鹼性磷酸酶會增加，因此可被用來預估療效。過去30年中，此病的嚴重性與盛行率在大部分地區皆逐漸地下降，而診斷出此病的年齡上升。未來，帕哲德式症有可能會消失。