Schenck-Gustafsson K, DeCola PR, Pfaff DW, Pisetsky DS (eds): Handbook of Clinical Gender Medicine. Basel, Karger, 2012, pp 317-326
代謝疾病
腎上腺失調症、女性雄激素不足症、多毛症，和內分泌高血壓
Adrenal Disorders, Female Androgen Deficiency, Hirsutism, and Endocrine Hypertension
Marja Thorén
Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Karolinska University Hospital Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
摘要
腎上腺失調症呈現出的疾病光譜，從非常常見、沒有賀爾蒙障礙的、只造成少量健康問題的良性腎上腺腫瘤，到若沒有認出可能會造成生命威脅的罕見疾病，例如：腎上腺機能不足，或會使兒茶酚胺激素(catecholamine)增加的腎上腺髓質(adrenal medulla)內的腫瘤。這個章節檢視腎上腺素相關的性別面向、先天性腎上腺增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)、愛迪生式病(Addison’s disease)、腎上腺腫瘤和內分泌高血壓。此篇也會探討雄激素不足與患有多毛症女性的替代治療方式。 Copyright ©2012 S. Karger AG, Basel
腎上腺素
由腎上腺皮質(adrenal cortex)分泌的主要類固醇荷爾蒙為葡萄糖皮質素可體松(glucocorticoid cortisol)、雄激素脫氫異雄固酮（dyhydroepiandrosterone, DHEA）其磷酸鹽(DHEAS)和礦物皮質素醛固酮(mineralocorticoid aldosterone)，所有這些都是從膽固醇由許多酵素參與的步驟合成而來。可體松是由促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)和促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)以負向回饋的方式刺激分泌。血清中游離可體松在男性中比女性高，且會隨著年齡增加。ACTH也會提升效用較弱的腎上腺雄激素的製造，使腎上腺雄激素能作為基質，周邊轉換(peripheral conversion)成較強效的性類固醇。雄固酮輕微地受ACTH影響，主要在腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin–angiotensin-aldosterone system , RAS)運作以維持正常血壓、水和電解質平衡，其含量直接影響到鈉的攝取。腎上腺髓質則會分泌兒茶酚胺激素。
先天性腎上腺增生症
典型的CAH是體染色體隱性失調症，會影響腎上腺類固醇合成。95%的案例為CYP21A2基因的突變，使21-羥化酵素(21- hydroxylase)減少，而導致可體松和醛固酮不足，然而較輕微的案例只有顯示可體松不足。因可體松含量少，使ACTH含量上升，而刺激了腎上腺生長與增加可體松與醛固酮前驅物的產生，而促使雄激素合成。產前雄激素過量會造成女新生兒外生殖器不同程度的男性化，造成性別分配困難；男性則會於2-4歲過早男性化，造成些微陰莖增長。此病能由17-羥孕酮(17-hydroxyprogesterone)增加的呈現來判斷。病人一輩子需以葡萄糖皮質素做治療，來取代可體松不足，並抑制增加的雄激素。需要維持雄激素正常的劑量可能會造成身高矮小與骨頭脆弱。
雄激素與胎兒高等腦功能的發育、青春期活躍有關。有CAH的成年女性更有可能佔據男性優越的職位、更有可能有汽車與更常參與傳統男性運動。產前暴露在雄激素中不會改變CAH女性的性別認同，但會增加同性戀與雙性戀的盛行率。
CAH會使兩性的生育力下降，暫時性的解釋為CAH女性較少有異性戀關係，或因為性器手術而導致性交問題。在男性中，生育力下降的主要原因是睪丸腎上腺遺跡瘤(testicular adrenal rest tumors)，其被認為來自胎兒時期腎上腺皮質殘留。睪丸腎上腺遺跡瘤和葡萄糖皮質素治療不足有關，但亦會發生在適當治療與過度治療的病人之中。
非典型的CAH較典型CAH溫和，被認為是男性中最頻繁的體染色體隱性遺傳疾病。通常，非典型CAH不需要用葡萄醣皮質素作為可體松替代物治療，且出生時有額外的生殖器出現是正常的。女性雄激素過量的症狀可能會在青春期或成年發展；男性很少有症狀出現，通常在家庭篩檢時就會被偵測出來。
一級腎上腺機能不足症(愛迪生氏病)
愛迪生氏病是威脅生命的疾病，通常會呈現緩慢發展、跡象模糊的症狀。在西方，此病最常見的原因為腎上腺皮質中製造類固醇的細胞自體免疫破壞，以及因結核病與AIDS造成的腎上腺破壞。此疾病很少見，在歐洲，女性的盛行率較男性稍為頻繁。下降的可體松會導致ACTH增加，並會造成非典型色素沉澱、疲勞、噁心與精神性厭食症，且因為醛固酮不足而會產生嗜鹽的狀況。用葡萄糖皮質素與礦物皮質素作為替代物治療能夠救命，但是生命的品質不會完全回復，原因是可體松不會恢復每日正常的變化，另一原因是腎上腺雄激素的含量低。
女性雄激素不足與治療
血清中腎上腺雄激素DHEAS和DHEA的含量在年輕男女性中類似，但男性睪丸素比女性高出十倍。女性血液中睪丸素的來源為卵巢(25%)、腎上腺(25%)及前驅物類固醇的周邊轉換(50%)。DHEAS、DHEA和睪丸素及其更活化的代謝物二氫睪酮(Dihydrotestosterone, DHT)會隨著年齡增加大幅下降。絕經後期女性的卵巢會繼續製造睪丸素，但不會製造DHEA，因此，在絕經後期女性中，腎上腺素驅動的DHEA作為雄激素、雌激素合成基質的重要性增加。
雄激素在女性中有多重功能，例如：作為雌激素合成的前驅物、參與卵巢濾泡的成熟和肌肉骨頭組織同化功能。另外，雄激素會影響腦部認知功能，也和性行為、性慾有關。由於雄激素含量與症狀之間的關聯薄弱，臨床上沒有定義女性雄激素缺乏症狀，其可能的症狀有身體健康的衰退、不可解釋的疲勞、失去性衝動，以及腋毛與陰毛的減少。在下視丘腦垂腺失調症及原發性腎上腺皮質不足中，儘管對其他荷爾蒙不足使用最佳療法，許多病人仍反應生活品質降低，且伴隨疲勞症狀。雄激素的替代療法能減少這些症狀，能以口服DHEA和經皮吸收睪丸素的方式施用雄激素。一天口服50mg的DHEA能使血清中雄激素含量正常、增加雌激素含量，並會增進性功能。在青少女中， DHEA則能促進腋毛和陰毛的生長。因垂體功能減退症而雄激素嚴重不足的女性，睪丸素的替代療法在神經生物行為、骨密度和身體組成有正向的效果，且不會使心血管疾病率增加。
過早絕經影響了1%之40歲以下的女性，其發生的原因常是醫源性的，可能是雙側卵巢切除術、化療或放射性治療造成，也可能是自體免疫卵巢衰退形成。在雙側卵巢切除術後，雌激素停止製造，且睪丸素和雄烯二酮降低50%，會造成立即的絕經症狀，長期下來若無治療，會有骨質疏鬆與心血管疾病的風險。雖然雌激素替代療法能夠改進陰道的乾澀與萎縮，但性慾不會恢復。睪丸素替代療法在治療因手術而絕經的女性中，對性慾、身體組成和心血管疾病有正向的效果。
睪丸素在治療正常絕經的女性的性慾上，也有相似的成果。然而不同的專家給出不同的建議。北美停經協會(The North American Menopause Society)提出，即使數據是有限的，將睪丸素加入雌激素療法對停經女性的性功能有正面的影響。相反的，內分泌協會(Endocrine Society)指出，由於用藥指示不嚴格，且缺乏長期用藥安全的證據，故不建議睪丸素一般性地施用在女性身上。
睪丸素和DHEA最常見的副作用為多毛症和面皰。雄激素有增加心血管疾病的風險的可能，但長期的風險尚未清楚；其造成乳癌與子宮內膜癌的風險是微小的，但不可排除忽略。
多毛症
多毛症被定義為如男性般過量的毛髮生長，影響10%的女性。雖然雄激素過量為大部分病例的病因，但雄激素含量和多毛症程度之間只有微弱的關聯，因為毛髮從毛囊中生長也取決於局部生長因子及不同終端器官的敏感度。男性體毛增加通常是被接受的，而禿頭則不被渴望。女性的臉與身體上過度毛髮生長被視為不雅的，而女性接受多毛症的程度也受到文化影響。
大部分尋求醫療協助的多毛症女性，從青春期開始緩慢發展成特發性多毛症，其月經週期與排卵通常正常，血清中睪丸素濃度、游離睪丸素指數與DHEAS正常或稍微偏高。若有月經失調與不孕、30歲以後快速發展的多毛症、乳房萎縮、聲線變深、陰地肥大、肌肉肥大與性慾增加，則需要察覺潛在的失調症。第二常見的多毛症病因為多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome)，其有和非典型先天性腎上腺增生症(congenital adrenal hypertrophy)相同的疾病呈現形式。
在多毛症的治療中，通常會鼓勵減重，這是因為肥胖與過重會減少胰島素的分泌，而胰島素會抑制性荷爾蒙結合球蛋白，並增加生物活性睪丸素。降血糖藥(metformin)通常會增加胰島素的敏感性，然而是否對多毛症有臨床上的重大影響，目前沒有相關數據支持。多毛症一線治療藥物為含雌二醇口服避孕藥，其與黃體製劑(progestin)或雄激素拮抗劑合併使用，會增加性荷爾蒙結合球蛋白。絕經前女性使用抗雄激素療法時需要生育控制，以避免男性胎兒的女性化。臉部的毛髮可以用電解協助脫毛永久移除；雷射和脈動光療法有短期的效果，但可能會使皮膚脫色與留疤。
腎上腺腫瘤
腎上腺腫瘤在人類中很常見。大部分的腎上腺腫瘤為腎上腺皮質瘤，不會造成健康問題，少部分腎上腺腫瘤會因為荷爾蒙分泌失調或增加造成疾病，而有一些是惡性的。由CT和MRI檢測和腎上腺疾病無關的腹部症狀時，有2-4%的腎上腺偶見瘤(adrenal incidentalomas)會被偵測到。大約60%的此類病人為女性，可能反映出女性較男性更常尋求醫療協助。
明顯的庫欣氏症通常由腎上腺促泌瘤引發，且為女性盛行率優勢。然而，亞臨床庫欣氏症會在腎上腺皮質腺瘤的病人中發現，這些病人會產生可體松調節失常、類固醇管控後的部分可體松抑制，以及低濃度ACTH。他們更有可能有高血壓、腹部肥胖、血脂異常、胰島素阻抗、第二型糖尿病及閉塞性動脈硬化症。手術移除腺瘤的結果會改善血壓和肥胖，然而葡萄糖代謝與血脂異常有可能改善，也可能不變。
原發性高醛固酮症(Primary aldosteronism, PA)歸因於自體性高醛固酮分泌過量或雙側腎上腺增生，其為最常見造成內分泌高血壓的原因。偵測與治療PA很重要，因為醛固酮過量除了會有高血壓的負面影響外，也會造成心血管疾病併發症。增高的醛固酮分泌會抑制腎素含量，而增加尿液中的鉀，較少情況下會發生低血鉀症。測量血漿中的醛固酮與腎素比率能夠偵測PA，若比率升高，則需要進一步的測試。單側腎上腺切除術(unilateral adrenalectomy)會改善血壓並使鉀含量恢復正常，30-70%的病人會恢復正常血壓。年紀輕與女性性別是治癒高血壓的陽性預測因子。雙側腎上腺增生的病人或不能做手術者能用一種礦物皮質受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist)──螺內脂(spironolactone)治療，此藥物會影響雄激素與孕硐(progesterone)受體，而導致受劑量影響的副作用，如男性女乳症及女性月經不規律。
嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)是分泌兒茶酚胺的交感神經嗜鉻副神經節的腫瘤，常發生在腎上腺髓質中，可能造成高血壓，進而威脅生命。其盛行率沒有性別差異。其臨床疾病的呈現是多變的，高血壓可能持續、偶發或者不存在，病人可能有頭痛、心悸、冒汗，或是沒有症狀出現而無法偵測出來。在腎上腺偶見瘤中，有4.3%為嗜鉻細胞瘤，因此許多臨床上靜止期的腫瘤無法被診斷出，其可能有極大的發病率與死亡率。一直以來，因分娩與麻醉產生的高血壓而致死，皆歸因於之前未知的嗜鉻細胞瘤。
內分泌高血壓
在大部分的病人中，高血壓的原因是未知的，然而，10-20%潛在的腎臟與內分泌高血壓原因能被辨識出。腎血管性高血壓(renovascular hypertension)是由腎臟附近及腎臟內部的動脈異常收縮造成，而啟動腎素-血管收縮素-醛固酮系統。最常見的原因是閉塞性動脈硬化症和纖維肌性發育不全，最常在年輕與中年女性中發現。
許多內分泌失調和高血壓有關，能夠藉由治療潛在的病況而改善。常見的原發性副甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能亢進與甲狀腺機能不足，以及罕見的庫欣氏症患病者大部分為女性，故高血壓女性能夠從內分泌高血壓的仔細評估中獲益。